157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
9 157331 10 a) 1-Amino-lciano-ciklohexán 153 g ammóniumkloridnak 1,5 liter vízzel készült oldatához hozzáadjuk 280 g ciklohexanonnak 900 ml metanollal készült oldatát, és ehhez a keverékhez keverés közben részletekben 186 g káliumcianidot adunk, mire 1/ 2 óra alatt víztiszta, enyhén sárgára színezett oldat keletkezik, amelyet 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután a metanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a maradék oldatot szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és 3 ízben éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat híg nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölöt tmegszárítjuk, és az oldószert elűzzük. A maradékot 0,3 torr nyomás alatt ledesztillálva 1-amino-l-ciano-ciklohexánt kapunk színtelen olaj alakjában. Forráspontja 0,3 itorr nyomás alatt 7:5—78; n2(, D = 1,4745.. b) 1-Aminociklohexán-l-karbonsav 121 g 1-amino-l-ciano-ciklohexánt keverés és hűtés közben 15 perc alatt 1,5 liter tömény sósavba csepegtetünk, és a keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,5 liter vizet adunk hozzá, és 2 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket aktívszénen átszűrjük, és a szűredéket szárazra pároljuk. A maradékot melegítés közben 1,5 liter tömény ammóniaoldatban oldjuk, majd az eredeti térfogatának kb. 1/3 -ára koncentráljuk, miközben nyers aminosav kristályosodik ki. Vízből való átkristályosítás után tiszta 1-aminociklohexán-l-karbonsavat kapunk színtelen, derékszögű lemezkék alakjában kb.' 320° olvadásponttal (bomlik). c) 1 -Aminociklohexán-1-karbonsav-metilészter 92,9 g 1-aminociklohexán-l-karbonsavat 2 liter vízmentes metanolban szuszpendálunk, és ebbe a szuszpenzióba 10—15°-on addig vezetünk gáznemű hidrogénkloridot, amíg egy 15%-os oldatot kapunk. Ezt a tiszta oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a fölös sósavat és metanolt rotációs bepárolóban eltávolítjuk, és a kivált kristályos észter-hidrokloridot a lehető legkevesebb jeges vízben oldjuk. Szilárd káliumkarbonátot határozott lúgos reakcióig (kb. 9 pH) hozzáadva háromszor metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat 20%-os nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékból a vízlégszivattyú vákuumában való ledesztillálás után 1-aminociklohexán-l-karbonsav-metilésztert kapunk jellegzetes szagú vízmentes olaj _ alakjában. Forráspontja 12 torr nyomás alatt •90—&1°; 'n20 D = 1,4638. d) (2S)-l-(Benziloxikarbonil)-N-(l-metoxikarbonil)-ciklohexil-2-pirrolidinkarbonsavamid 83,2 g (2S)-N-benziloxikarbonilprolint és 52,5 a 1-aminociklohexán-l-karbonsavmetilésztert feloldunk 150 ml vízmentes metilénkloridban és 50 ml vízmentes éterben, az oldatot 0°-ra hűtjük, és keverés közben 0 és 5° között 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 250 ml vízmentes 5 éterben oldott 82,5 diciklohexilkarbodiimidet. Éjjelen át való állás után szobahőmérsékleten a kivált diciklohexilkarbamidot szűrőre visszük, a szűredéket metilénkloriddal hígítjuk, és sorban híg foszforsavval, vízzel, káliumhidrogén-10 karbonát-oldattal, és ismét vízzel extraháljuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás és az oldószer eltávolítása után kristályos nyersterméket kapunk, ebből metilénklorid és izopropiléter elegyéből való átkrisátlyosítással nyerjük a 15 (2S)-l-(benziloxikarbonil)-N-(l-metoxikarbönil)-ciklohexií-2-pirrolidinkarbonsavamidot 116—117° olvadásponttal. Ebből egy mintát még kétszer metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítva az olvadáspont 117—118°-ra emelkedik. Színtelen kristályok, [;a]20 D = 43° (c = 1, etanolban). e) (8'aS)-l',4! -Dioxooktahidroszpiro[ciklohexán]-l,3'-pirrolo[l,2-a]pirazin] 36,4 g (2S)-l-(benziloxikarbonil)-N-(l-metoxikarbonil)-ciklohexil-2-pirrolidinkarbonsavamidot 450 ml jégecetben 10 g palládium-aktívszén-katalizátor (5% Pd) jelenlétében szobahőmérsékleten közönséges nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűntével (kb. 6 óra) a katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket vákuumban kíméletesen bepároljuk. A keletkező olajat nátriumhidrogénkarbonát-oldat és metilénklorid között megosztva kirázzuk, a metilénkloridos oldatot megszárítjuk, és bepároljuk. Nyers (2S)-N-(l-metoxikarbonil)-ciklohexil-2-pirrolidinkarbonsavamidot kapunk, ezt 440 ml vízmentes dioxánban oldott elméleti menynyiségű (5,3 g, 88,2 mmól) jégecet hozzáadása után 2V2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, mire a megfelelő laktámmá ciklizálódik. A jégecet és dioxán elűzése után a krisátlyos maradékot metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspontja Hi65—!166°, ![ia]20 D= —122° (te + 1, etanolban). f) 2'R,10'aS,10'bS(-'2-Etoxikarbonil-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[ciklohexán-l,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]-pirrolo[2,l-c]pirazin] 30,8 g (8'aS)-l',4'-dioxooktahidroszpirp[ciklohexán-l,3'-pirrolo[l,2-a]pirazin]-t és 11 g vízmentes piridint feloldunk 20 ml vízmentes dioxánban, az oldatot 5°-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 37,5 g S(+)-2-metil-2-benziloximalonsavklorid-monoetilésztert, és a reakciókeveréket 35°-on 6 óra 65 hosszat keverjük. A reakciókeveréket feldol-S
