157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására

157331 39 40 99,5 g fent említett kondenzációs terméket 1000 ml etanolban 40°-on és közönséges nyomás alatt 30 g előhidrogénezet palládium-aktívszénkatalizátor (10% Pd) jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeztével (4 óra, 5 felvett hidrogénmennyiség 5,1 liter) a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert legnagyobbrészt eltávolítjuk. A visszamaradt sűrű olajat, izopropiléterből átkristályosítjuk, mire már tiszta (2R,10aS,10bS)-2-etoxikarbonü-2-etil-5,5-dimetil- jo -3,'6-dioxo-10b~hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2--a]pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk 109—110° olvadásponttal. A anyaglúgot éterben felvesszük. 40 g kovasavgélen átszűrjük, a szűredéket szárazra pároljuk, és a maradékot izopropiléter- 15 bői kikristályosítjuk. További (2R,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-2-etü-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1--clpirazint kapunk 109—110° olvadásponttal. Egy további, izopropiléterből kétszer átkristá- 2

o lyosított minta 110—liliom olvad, [O]20

D

= = +45,5° (c = 1, etanolban). Infravörös színképe metilénkloridban: v* OH 3530, 3370, v* CO 1650, 1708—1720, 1757 cm"1, pK

Mra

= 10,85. NMR színképe CDCl3-ban: düblet d 5,50(J2/1H) 25 D2

0-dal kicserélődik, kvadruplet <3 4,35(J7/2H), multiplet d 3,3—4,0(3H), multiplet d 1,85—2,5-(6H), szinglet d 1.73/3H, szinglet d 1,63/3H, triplet d 1,30(J7/3H), triplet ö 0,90(J7)3H. 30 b) (2R,10a,S,10bS)-2-Etil-2-karboxi-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2--a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 34 g (0,1 mól) (2R,10aS-10bS)-2-etoxikarbonil-2-etil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pir- 5 rolo[2,l-c]pirazint 0°-on keverés közben 67 ml 3 n nátronlúgban adagolunk, miközben az oldat lassan szobahőmérsékletre melegszik. Az oldatot 20°-on l3

/

4

óra hosszat keverjük, majd 50 ml 4 n sósavval 1,5 pH-ra állítjuk be, mire a (2R,-10aS,10bS)-2-etil-2-karboxi-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,l-c]pirazin legnagyobbrészt kikristályosodik. 1 óra hosszat jégfürdőben állni hagyjuk, szűrőre visszük, a csapadékot kevés jeges vízzel mossuk, és nagyvákuumban szóbahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Finom tűket kapunk 78—79° olvadásponttal (bomlik), [IÖ]20D

= +52° (c=l, etanolban). Infravörös színképe metilénkloridban v*OH 3300—3350, r*CO 1608, 1650, 1718 cm-1

. NMR színképe 50 NaOD-ben: szinglet ő 4,93/2H, multiplet d 3,52—4,3(3H), multiplet <5 1,65—3,15/12H, ebben látható: szinglet d 1,77(3H), szinglet d 1,80(3H), triplet d 1,07(J7/3H). A ciklolkarbonsav csaknem vízmentesen kristályosodik. 55 c) (2R,10aS,10bS)-2-Etil-2-benziloxikarbonilamino-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidi-o-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 18,7 g (60 mmól) (2R,10aS,10bS)-2-etil-2-karboxi-5,5--dimetil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint a 8. példa c) és d) lépéseiben leírt módon átalakítunk (2R,-10aS,10bS)-2-etil-2-benziloxikarbomlamino-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2, l-c]pirazinná. A nyersterméket aceton és izopropiléter elegyéből kikristályosítva megtisztítjuk. Olvadáspontja 190— 192°, [ö]20

D =+48° (c = l, etanolban); végükön kihegyezett szálas kristályok. d) (2R,10aS,10bS)-2-Amino-2-etil^5,5-dimetil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 4,17 g (10 mmól) (2R,-10aS,l 0bS)-2-etil-2-benziloxikarbonilamino-5,5-~dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2~a]pirrolo[2,l-c]pirazint 200 ml vízmentes tetrahidrofurán és ;

3 ml vízmentes dimetilf ormamid elegy ében, amely 15 mmól hidrogénkloridot tartalmaz, 20°-on és közönséges nyomáson 2 g előhidrogénezett palládium-aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel megszűntével (5 perc, felvett mennyiség 130 ml), még további 15 percig hidrogénezünk, a katalizátort kiszűrjük, és dimetilf ormamid és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével extraháljuk. A szüredéket és a kivonatot egyesítjük, és az oldószert előbb 11 torr nyomás alatt,' majd nagyvákuumban 2Ö°on túlnyomórészt elűzzük. A visszamaradt oldatot vízmentes éterrel hígítjuk, mire (2R,-10aS,10bS)-2-amino-2-etil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot kapunk zömök kristálydruzák alakjában 133—135° olvadásponttal. Ezt a még kristályoldószert tartalmazó terméket további tisztítás nélkül kiindulási anyagként használjuk fel a 14. példában. 15. példa 1,5-Dimetilergotamin, 1,5'-dimetilergotaminin. 100 ml —10°-ra hűtött metilénkloridhoz hozzáadunk 10,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5--benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot és 14,8 g 1-metil-d-lizergsavkloridot. Ehhez a szuszpenzióhoz élénk keverés közben 15 perc alatt —10°-on hozzácsepegtetünk 17,9 ml száraz piridint, majd a barna szuszpenziót előbb 1/2 óra hoszszat 0°-on, majd 3 óra hosszat 20°-on keverjük. A reakciókeveréket feldolgozására 100 ml metilénkloriddal és 19 ml piridinnel hígítjuk, majd hozzáadunk 100 ml 2 n nátriumkarbonát-oldatot. A feldolgozás megkönnyítésére még 19 ml piridint adunk hozzá, és az így kapott oldatot 4 ízben 300—300 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat egyszer 120 ml híg konyhasóoldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot a piridin tökéletes eltávolítására 2 ízben 50—50 ml száraz toluolban szuszpendáljuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. Az így kapott világosbarna habot még 1 óra hosszat nagyvákuumban 80°-on szárítjuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű I aktivitású alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk, és az l,5'-dimetilergotaminint 0,1—0,3% metanolt tartalmazó 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20