157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
37 tért 1-pszeudoefedrinnel átalakítjuk egy nehezen oldható sójává. Az R(+)-2-benziloxi-2-propilmalonsav-rnonoetilészterből és 1-pszeudoefedrinből keletkezett sót a, 8. példa c') lépése szerint elkülönítjük, adott esetben átkristályosítás- 5 sal tisztítjuk, és alkotórészeire bontjuk. Az így kapott tiszta R(+)J2-benziloxi-2-propiimalonsav-monoeftilészter forgatása [a]20 D = +6,9° (c = 5, etanolban), és a 8. példa d') lépésében leírt eljárással analóg módon átalakítható S(+)- ip -2-benziloxi-2-propilmalonsavklorid-monoetilészterré. Ennek a következő fizikai tulajdonságai vannak: forráspont 0,03 torr nyomás alatt 99—101°, n2 ° D = 1,4960, [cr]z ° D = +27,2° (e=2, benzolban). ,_ 11. példa (2'R)-5',5'-Dimetil-2'-propil-9,10-dihidroergopeptin. A 6. példában leírt eljárással analóg 20 módon 15 g (46 mmól) 9,10-dihidrolizergsavklorid-hidrokloridot 11 g (0,23 mmól) (2R,10aS,~ 10bS)-2-amino-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2-propíloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1--c]pirazin-hidrokloriddal reagáltatunk. A reak- 25 ció befejeztével a reakciókeveréket 150 ml ugyanolyan mennyiségű jeget tartalmazó 2 n sósavval jól elkeverjük, 2 n nátriumkarbonátoldattal meglúgosítjuk, kb 300 ml kloroformmal hígítjuk, és a keveréket jól összerázzuk. 3 Q Ezután a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 3 ízben 250—250 ml kloroformmal, amely kevés etanolt is tartalmaz, extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 1 ízben 300 ml 2 n nátriumkarbonátoldattal mossuk, nát- ,5 riumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot alkoholból kikristályosítjuk, mire világossárga csapadékot kapunk, amely metilénklorid és etanol elegyéből átkristályposítva tisztának bizonyul. 40 Olvadáspontja 248° (bomlik), [ia]20 D = + 21ü (c = 1, metilénklorid és etanol 1:1 arányú elegyében), kihegyezett rövid pálcikák. Infravörös színképe nujolban: /OH, NH 3350, 3260, 3080, v*CO 1635, 1724 cm-1 ; ultraibolya színképe: /max 222 (4,52), 280,5(3,84), 291(3,75) m,«, minimum 245 jum-nál. Hozam: 10 g. 12. példa 50 (2'R)-2'-Propil-l,5',5'-trimetil-ergopeptin. Kb. 100 ml cseppfolyós ammóniához hozzáadunk 1,15 g (50 mmól) fémnátriumot és —50°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 4,6 g etanol és 10 ml éter vízmentes elegyét. A sötétkék oldat -5 kb. 45 perc alatt elszíntelenedik. Az így keletkezett színtelen szuszpenzióba beviszünk 5,47 g (10 mmól) (2'R)-5',5'-dimetil-2'-propilergopeptint, 10 percig keverjük, és a sárga, zölden fluoreszkáló zavaros oldatba —45°-on 7,1 g (50 mmól) metilénjodidot csepegtetünk 10 ml vízmentes éterben oldva, mire vastag pép keletkezik, amely azonban 45 perces keverésre ismét majdnem teljesen feloldódik. Feldolgozására az ammóniát vákuumban eltávolítjuk, és 65 38 a maradékot a 7. példában leírt módon feldolgozzuk. A maradékot 35-szörös mennyiségű alumíniumoxidon (II—III. aktivitás) kromatografáljuk. 0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal a még tisztátlan metilezési terméket eluáljuk az oszlopról, és többszöri metanolból való átkristályosítás után a tiszta terméket kapjuk gyakorlatilag színtelen prizmák alakjában. Olvadáspontja 163—168°, [,crp°D = —169° (c = 1, metilénkloridban). Hozam 7,2 g. 13. példa (2'R)-2'-Propil-l,5',5'-trimetil-9,10-dihidroargopeptin. 5,49 g (10 mmól) (2'R)-5',5'-dimetil-2'-propil-9,10-dihidroergopeptint 150 ml cseppfolyós ammóniában oldott 1,15 g (50 mmól) nátriummal 7,1 g (50 mmól) metiljodiddal a 12. példában leírt módon metilezünk. A metilénkloriddal és vízzel való feldolgozás után kapott nyersterméket (lásd a 10. példát) metilénklorid és etanolból való közvetlen kristályosítással tisztítjuk. Színtelen tűk, olvadáspontjuk 217—218° (bomlik); [ia]20 D = +20" (c=l, metilénklorid és etanol 1:1 arányú elegy ében). Hozam 3,95 bg. 14. példa (2'R)-2'-Etil-5',5'-dimetil-9,10-dihidroergopeptin. 3,13 g (8 mmól) (2R, 10aS,10bS)-2-amino-2 -etil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1 -c] pir azin-hidr okloridot a 6. példában leírt módon 5,2 g (16 mmól) 9,10-dihidrolizergsavklorid-hidrokloriddal kondenzálunk. A 6. példában leírt feldolgozás után a nyers (2'R)-2-etil-5',5'-dimetil-9,10-dihidroergopeptin már kristályosan válik ki. Ezt a nyersterméket 200 ml metilénklorid és 100 ml etanol elegyéből kétszer átkristályosítva tiszta (2'R)-2'-etil-5',5'-dimetil-9,10-dihidroergopeptint kapunk rúdalakú kristályokban 263:—264° olvadáspontltial (bomlik)... [a]20 D = +25° (c = 0,5, metilénklorid és etanol 1:1 arányú elegy ében). Hozam 1,9 g. A kiindulási anyagként használt (2R,10aS,-10bS-2-amino-2-etil-5,5-dimetil-3,6-dioxo-10bhidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c]pirazin a következőképpen állítható elő: a) (2R,10aS,10bS)-2-Etoxikarbonil-2-etil-5,5--dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-qxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 5,103 g (28 mmól) (8aS)-3,3-dimetil-l,4dioxooktahidropirrolo[l,2-a]pirazint 4,43 g (56 mmól) vízmentes piridin jelenlétében a 10. példa a) lépésében leírt módon 7,47 g (28 mmól) (S-(+)-2-etil-2-benziloxi-malonsavklorid-monoetilészterrel kondenzálunk, majd feldolgozzuk. Az így kapott nyers, sárga sűrű olajszerű kondenzációs terméket további tisztítás nélkül, felhasználjuk a következő reakcióban. 19
