157261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-diszubsztituált -2,3-4,5-dianhidro-iditszármazékok előállítására
3 157261 4 hidroxid, ammónia, szerves bázis, előnyösen tercier bázis pl. trietilamin jelenlétében. A reakeiót a képződött sav titrálásával követjük. A kapott terméket, mely vízben és alkoholban rosszul oldódik, vagy közvetlenül, vagy az oldószer vákuumban történő lepárlása után izoláljuk. A találmány szerinti általános képletű vegyületek fenti képződésmódja az R—52 vegyületnek az élő szervezetben l,'6-dimezil-2,3—4,5-dianhidro-L-idit-té való átalakulását valószínűsíti. Az I általános képletű vegyületek előállítása történhet még oly módon is, hogy a IV általános képletű 2,i3—4,5-dianhidro-iditet [Carbohydr. Res. 7, 232 (1968)] CH2 —OH A vegyület iránt a daganatos szövet relatív érzékenységet mutat, subtoxikus dózisok esetében súlyos cytologiai változások lépnek fel, melyek; a harmadiktól a nyolcadik napig tartanak, ugyanakkor a normál szövetekben elváltozás nem észlelhető. A hatásra a sejtek megnagyobbodása, sejtoldás, kóros sejtoszlások fellépése jellemző. A vegyület gátolja különböző gyorsan oszló szövetek DNS szintézisét. De ez a hatás a csontvelőben csak egy napig, a lépben háron napig tart, ugyanakkor a tumorban nyolc napig, lényegesen kifejezettebb mértékben. Ilyen szempontból is igazolt a hatás relatív szelektivitása. Az említett vegyület antipódjának az 1,6-dimezil-<2,3—4,5-dianihidro-D-iditnek toxicitása és daganatgátló hatása kb. azonos. Az 1,6-dibróm-l ,6-didezoxi-2,3—4,5-dianhidro-L-idit toxicitási értékei: 170:0 mg/kg, i. p., 800 mg/kg, p. o. egéren. A vegyület fenti két származékánál gyengébb, de kifejezett daganatgátló hatást fejt ki a Yoshida s. c. sarcoma, Yoshida asc. sarcoma, S—180 s. c. sarcoma, Shay chloroleukémia, Walker s. c. carcinoma, Guerin se. carcinoma, Ehrlich asc carcinoma tumorokra. A találmány szerinti eljárás foganatosítását, az oltalmi kör korlátozása nélkül, az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 4,94 g 1,2,5,6-tetramezil-D-mannit (finoman porított) 74 ml vizes szuszpenziójához 22 ml n nátriumhidroxidot adunk — a lúgfogyást kivett mintával titrimetrikusan követve — 3 órán 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH2 —OH IV önmagában ismert módon, 1,6-helyzetben, R fenti jelentésének megfelelő di-szulfonsavészterré alakítjuk át. A szulfonsavészter képzést előnyösen szulfonsavkloriddal vagy szulfonsavanhidriddel, tercier bázis jelenlétében végezzük. A találmány szerinti vegyületek közül pl. az l,6-dimezil-2,3—4,5<lia'nhidroj L-idit LD 50 értékei: 660 mg/kg, i. p., 690 mg/kg, p. o. egéren; 150 mg/kg, i. p., 230 mg/kg, p. o. patkányon. A vegyület széles spektrumbari daganatgátló hatású. Az LD50 érték 1/50—1/10 részében kifejezett (80—100%) gátló ül. gyógyító hatást fejt ki a Yoshida s. c. sarcoma, Yoshida asc. sarcoma, Walker s. c. carcinoma, Walker asc. carcinoma tumorokra. Az LD50 érték (1/20—1/5 részében közepes mértékű (50—70%) gátlást ül-30—li20%-os élettartam meghosszabbodást eredményez a Guerin s. c carcinoma, Shay chloroleukémia patkány-tumorokra és Ehrlich asc. carcinoma, S—180 s. c, i. m., asc. carcinoma, Harding—Passy melanoma egér tumorokra. A vegyület enyhe és átmeneti vérképi hatással rendelkezik, 75 mg/kg dózisban csak enyhe mértékben (20—60%) és átmenetileg (1—3 nap) csökkenti a patkányok perifériás lymphocyta és granulocyta számát. 1. példa: 30 0,99 g 1,2,5,6-tetramezil-D-mannit [150 098 sz. magyar szab. (1961)] 500 ml acetonban képzett oldatát 0,672 g nátriumhidrogénkarbonát 500 ml vizes oldatával egyesítjük, majd 160 órán 35 át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban 10—15 ml-re betöményítjük és a kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel, alkohollal és éterrel mossuk. A kapott l,6-dimezil-2,3—4,5-dianhidro-L-idit ,0,67 g (89,"5 40 %), op,:' 129—130 C°, melyet acetonból (10 ml/ g), vízből (100 ml/g), alkoholból, aceton-víz vagy aceton-etanol elegyből kristályosítunk, op.: 129—130 C°, [ia]2 ° D = —63,9° (c = 2, aceton). 45 IR- spektrum, ZEISS—UR 10 (Jena) készülékkel, KBr pasztillában: yOH: -—, yas CH 3 : 3030, T^CH3 : 2940, /8S CH 2 : 1465, 1457, Y as S0 2 : 1365, ys S0 2 : 1180, ySOC: 980,965,840, <5S0 2 : 525, 495, 465, yCOC: 1245, 900 cm"'. NMR spektrum, J-NM-C-60 (JEOL) készülékkel, dimetilszulfoxid d6-oldatban: (5CH 3 : 3,25 ppm (6 proton), &CH2 : (C—1, C-^6) multiple« 55 182—210 eps (4 proton), S'CH: i(C—2, C—5) multiplett 235—265 eps, *CH: (C—3, C—4) multiplett 370—390 eps. 60 2. példa: ?
