157239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamid-származékok előállítására
5 157239 6 esetben azonban a szakembernek nem okoz nehézséget, hogy a kívánt terméket egy másik, itt leirt eljárásváltoaat szerint állítsa elő. Kiindulási anyagiként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek a p-helyzetben (II) képletű csoporttal helyettesített benzol-gyököt tartalmaznak. A (II) képletű csoport (VI) képletű része pl. a következő lehet: 2-metoxi-5jmetil-tiobenzoil-, 2-metoxi-J5-eitil-tiobenzoil-, 2-metoxi-5-izopropil-tioibenzoil-, 2-etoxi-5-<metil-tiobenzoil-, 2-n-propoxi-S-imetil-tiobeiizoil-, 2-n-butoxi-5->metil-tiobenzoil-, 2-ffnetoxi-4-metil-tiobanzoil-, 2-etoxi-é-metil-tiobenzoil-, 2-metoxi-4-izopropil-tiobenzoil-, 2, Hmetoxi-3-klór-tiobenzoil-, 2-pentiloxi-5nklór-tiobenzoil-, ' 2-metox;i-4ntrif luormetil-tiobenzoll-, 2-metoxi-5-trifluorirnetil-tiobenzoil-, 2-imetoxi-5-imetoxi-tioibenzoil-, 2-metoxi-5-etoxi-tiobenzoil-, 2-etoxi-5->metoxi-tio'benzoil-, 2,5--dietoxi-tiobeinzoil-, 2-n-propaxi-'5-metoxi-tiobenzoil-, 2,4-dimetoxi-tiobenzoil-, 2-metoxi-4--etoxi-tiobanzail-, 2-metoxi-5Kfluor-tiobenzoil~, 2-etoxi-5-fluor-tiobenzoil-, 2-metoxi-5-klór-tiobenzoil-, 2-etoxi-5-klór-tiobenzoil-, 2-n-propoxi-5J klór-tioibenzoil-, 2-n-butoxi-5-klór-tiobenzoil-, 2-alliloxi-, 5-klór-tÍQ , benzoil-, 2-metoxi-5-bróm-tiobsnzoil-, 2-etoxi-5-bróm-tio(benzoil-, 2-izapropóxi-5-bróm-tiöbenzoil-, 2-cmetoxi-4-klór-tiobenzou-, 2-etoxi-4-klór-tiobenzoil-, 2-izobutoxi-4-klór-tiobenzoil-, 2^metoximetoxi-5-klór-tiobenzailesoport. A leírt benzoszulfonil-karbamid-szápmazékolk vércukorcsökkentő hatását úgy határoztuk meg, hogy a vegyületeket házinyúllal 10 mg/kg dózisban feletettük és a vércukor értéket az ismert Hagedorn—Jensen módszerrel, vagy autoanalizátorral hosszabb időn át meghatároztuk. így pl. megállapítottuk, hogy az N-[4-(/?-/2-^metoxi-5-klórtiobenizaimido/-etil)-benzolszulfonil]-N-ciklohexil-karbamid 10 mg/kg-os dózisa, ill. az N-[4-((/?-/2-metoxi-5-klór-tiobenzamido/-etil)-benzoiszulfonil]-N'-butil-karbamid 10 mg/ kg-os dózisa 3 óra elteltével 27—2'5%-os vércuíkorcsökkenést okoz, sőt a véreukoncsökkenés 24 óra elteltével 40 ill. 38%-os. Hasonlóképpen meghatároztuk, hogy az N-[4--(/?-/2^metoxi-5-klórtiobei nzamÍ!dö/-etil)-be i nzOl7 szuIfonil]-N'-j(4-imetil-ciklohexil)-karbamid (transz-konfiguráció) 10 mg/!kgT os dózisa 3 óra elteltével a vércukorszintet 23%-fcal, 24 óm elteltével 40%-kal, és roág 48 óra elteltével is 27%-kal csökkenti, míg az ismert N-.(4-metil-benzolszulfonilpN'-butil-karbamild házinyúlon 25 mg/kg-os dózisnál kisebb mennyiségben vércukortükör-csökflcenést egyáltalán nem idéz elő. Az itt leírt benzolszulfonilkarbamidok erős hatása különösen akkor válik jelentőssé, ha a dózist tovább csökkentjük. Ha házinyúllal 0,15 mg/kg-os dózisban N-^-^-^-smetoxi-S-klórtiobenzaimido/-.etíl)i-benzoIszulfonil l]-N'-ciklohexil-karbamidot, vagy 0,05 mg/kg-os dózisban transz-N- [4-{/^-/2-metoxi-5-klór^tiobanzamido/-etil)-benzoläSzulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamidot feletetünk, még mindig jelentős vércuikorcsökkenés állapítható imsg. Az itt leírt benzolszuvfonilkarbaimidok célszerűen' orálisan, beadható vércukorcsökkentő 5 készítmények alakjában alkalmazhatók a Diabetes mellitus kezelésére. Ilyen készítményekként önmagukban, vagy sóik formájában, ill. sóképzésre alkalmas anyagok jelenlétében használhatók fel. A sóképzéshez pl. alkalikus. 10 anyagokat, mint alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat vagy -bikarbonátökat alkalmazhatunk. Gyógyászati készítményekként előnyösen tab-15 lettákat használhatunk fel, amelyek az előállítás körülményeitől függően a szokásos segéd-és hordozóanyagokat, mint talkumotj keményítőt, tejcukrot, traganthot vagy imagnéziumsztearátot tartalmazhatnak. A hatóanyagként az itt 2Q leírt benzolszulfonilkarbaimidokat tartalmazó készítményeket pl. tablettákat vagy a fenti adalékanyagokat tartalmazó, vagy azok nélkül készített porokat — célszerűen dozírozott formába hozzuk. Dózisként ezesetben olyant kell 2= választanunk, amely az alkalmazott benzol^szulfonilkarbamid hatékonyságának és az elérni kívánt hatásnak megfelel. Az adagolás egysége célszerűen 0,5—100 mgv előnyösen 2—10 mg, azonban ennél lényegesen kisebb vagy na-30 gyobh adagolási egységek is alkalmazhatók, amikor a készítmények többszörösét, vagy részét használjuk fel. Az eljárás további részleteit a példák szemléltetik, anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk. 1. példa: N-[4-(/3-/2-metoxi-5-klórtiobenzamido/-etii)-benzolszulfonil]-N'-ci!klohexil-karbamid 6,5 g 4-[/?-(2-metoxi-5-klórbenzarnido)-etil]-benzolszulfonamidot (op.: 191—193 C°, 2-metoxi-5-klórtiobenzoesav-i'/?-feniletila[midból, klór-45 szulfonsavból és ammóniából előállított termék) 8,5 ml 2 n nátriumhidroxid és 40 ml aceton elegyében oldunk, és az oldathoz 0—5 C°-on cseppenként 2,3 g cíklohexilizocianátot adunk. Az elegyet 3 órán át keverjük, vízzel hígítjuk, 50 szűrjük és a szűrletet híg sósavval megsavanyítjük. A kapott N-[4-</?-/2-metoxi-5-klórtio~ benzamidö/-etil)-benzolszulfonil]-N'-cikldhexil-kanbamid metanolos átkristályosítás után 171— 172 C°-on olvad. 55 A fentiekkel analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-[4-'(/?-/2-metoxi-5-klórtiobenzaimido/-etiI)-60 -benzölßzulfonil]-N'-butil:kßrbamid (op.: 120— 122 C°, metanolból); N-[4-((JŐ-/2-metoxi-5^klártiobenzaimido/-etil)-benzolszulfonil]-N'-i(4-metilcikldhexil)-karbaimid, transz-izomer, op.: 153—154 C° (55 (metanolból) ; 3
