157216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropasavszármazékok előállítására

3 157216 4 új eljárás az A .reakciósorozat szerint megy végbe. Az első lépés egy a-farmdlfenileoetsav-láHkilészternek, előnyösen egy rövidszénláncú alkilésizternek, mint a metüészter, egy IV általános képletű alkohollal való treagáltatásból áll, előnyösen 100 és 140 C° között egy iners oldószer, ' mint pl. toluol vagy xilol reakoiőközegként való alkalmazásávál. A hozam általában több mint 80%-a az elméletinek. Második lépés la VIII általános képletű vegyület (redukciója. Redukálószerként egy fémbórh'idrdd szolgál alkalmas oldószer jelenlétéban. Ilyen oldószerek a víz mellett szerves oldószerek, mint pl. metanol, etanol, éter, benzol és elegyeik. Alkalmas fémbórhidridek például a iitium-, nátrium- vagy káMumbárhidrid. - Ha a feladat olyan I általános (képletű végtermékek .előállítása, amelyek képletében R4 acilcsoportot jelent, iákkor a megfelelő, szabad hidroxil-csoporttal rendelkező vegyületet szokásos módon, például savhalogeniddal vagy savanhickriddel kezelve, acilozzuk. A találmány szerinti eljárás során végtermékként mindig először iracemátolkat kapunk. A tiszta szteriaoizomérek előállítására tehát a raoemátot szét kell választani. Erre alkalmasak a szokásos módszerek, mint például sóképzés optikailag aktív savakkal, mint a borkősav. dibenzoilborkősav, kámforszulfonsav és brotmkámfoirszulfoinsav. A találmány szerinti szintézis egyaránt alkalmazható & IV képletű vegyületek a- vagy ,Q-alakjaira, az utóbbi pszeudoalak. Az I általános képletű vegyületeik szokásos módon alkalmas savakkal savaddiciós sóikká alakíthatók át. Alkalmas savak pl. a sósav, hidrogénbromid, kénsav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, iborkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, aszkiorbinsav, taluolszulfonsav és 8-klórteofdllin. A 'kiindulási anyagokat isimért eljárásokkal készíthetjük, így például az Nnszuibsztituált noirtropin előállítására szukicindialdéhidből, acetondikarbonsavból és a megfelelő aiminhidrókloridolkból Robinson—Schöpf szintézissel [J. Chem. Soe. 111, 762 (1917)] N-szubsztituált nortropinont állítunk elő, majd ezt redukáljuk. Ha ekkor hidrogénnel és katalizátorként Raneynikkellel dolgozunk, akkor az N-szubsztituált nartropindk iGHalakjához jutun (2 366 760 számú amerikai szabadalom), viszont a nátriummal alkoholban víagy nátriumamalgámmal végzett redukció az N-helyettesített pszeudotropinokra vezet (/^alak) [Berichte 29, 936 (1836)]. Az íNnszubsztituált narszkopinokhoz O-naoetilszkopinból metilelvonással, például Schmidt, Werneir és Kumpe módszerével [Anmalen 688, 288 (1965)], a nitrogénen való szubsztituálással, majd elszappanosítással juthatunk. A kiindulási anyagokként használt tropén-(6)-ol^(3) vegyületeket például 'tropén-3a,i6/3--diolból állíthatjuk elő a G. Fodor által leirt eljárással [J. Chem. Soc 1959, 3461—3465]. Az N-szubsztiituált granatanolok előállíthatók glutárdialdehidínek, acetondikarbonsavnak és a 5 megfelelő arninhidrokloridnak Robinson—Schöpf szerinti reagáltatásával [lásd J. Chem. Soc. 1924, 2169; Berichte 29, 482; 38, 1989 és 86, 1544; J. Am. Chem. Soc 72, 3079 (1950); Annáién 567, 31 (1950)] majd a termék íreduká-10 iásával, vagy hidrogénnel Raney-Hnikkel jelenlétében az iá-alakká, vagy nátriummal alkoholban a /?-alakká (pszeudoalak). Az N-szubsztituált norszkopolinokat K. Zele 15 és A. Hcusner előírásával analóg módon [Chem. Berichte 90, 280-0 és 2809 (1957)] a megfelelő .aminőkből kapjuk. Az N-szubsztituáilt inortetaiidinok A. Schöpf [Annalen 55)8, 109 (1947)] előírásával analóg 20 módon megfelelő más iaminokból kiindulva állíthatók elő. Az N-szubsztituált 6-hidroxinortropihokhoz a megfelelő • aminők felhasználásával juthatunk [lásd A. Stoll, B. Becker, E. Jucker: Helvét. 25 Chim. Acta 35, 1263 (1952); J. C. Sheehan, B. M. Bloom: J. Am. 'Chem. Soc, 74, 3825 (1952); P. Nedesfcov, N. Clauson—Kaas, Acta Chem. chand. 8, 1295 (1954)]. 30 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek értékes terápiai tulajdonságaik vannak; nevezetesen amtikoíimergikus és görcsoldó hatásúnak bizonyultak, és ezen felül figyelemreméltó haitásuk van ParkinsoBi-betegség 35 ellen. Az I láltalános képletű 'vegyületek és savaddiciós sóik magukban vagy adott esetben további gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszeralakok például tablet-40 ták, itokok, kúpok, oldatok, szirupok és porok; amikor is ezek előállításálra a szokásos segéd-, hordó-, vagy kenőanyagok, illetve depóhatást kiváltó anyagok alkalmazhatók. Ezeknek a gyógyszeralapoknak az előállítására a szokásos 45 kikészítési módszeréket alkalmazhatjuk. Az alábbi példák szemléltetik az eljárás végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 50 1. példa: a) 500 mg kristályos nátríummetilátot feloldunk 500 ml toluolban, és a forrásban levő 55 nátriummetilátHSzuszpenzióhoz állandó keverés közben egyidejűleg ihozzácsepegtetjük 58,8 g (0,33 mól) iai-formilfemlecetsav-metileszternek 250 ml toluollal és 35,3 g (0,25 mól) tropinnak 250 ml toluollal készült oldatát egy :toluol-me-60 tamolkeverék lassú ledesztillálása közben. Eközben a fűtőfürdő hőmérsékletét !kb. 135°-on tartjuk. A reakcióoldatok hozzáadásának befejeztével még további 500 ml toluolt csepegtetünk a reakciókeverékhez, amelyet ugyanilyen mér-63 tékben ismét ledesztillálunk. A reakció ;befe-2