157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
19 157214 20 ran .azt tapasztaljuk, hogy a termék etilacetátban oldási hajlamot mutat. A visszamaradt „B" csapadékot (1,3 g) etil-acetáttal mossuk. A minta egy részét tartalmazó aeetonos oldathoz ötszörös térfogat mennyiségű etilacetátot adunk. A képződött oldatot gyengén bepároljuk, amikotfis az ún. . „A" csapadékot, nyerjük, amely nátrium 6-i(3-o-klórfen;n-5-metilizotLazol-4-karboxamido)-peráaillinát. Az „A" és „B" kristályos módosulatok infravörös spefktnuma eltérő, azonban mindkét termék csaknem azonos mikrobiológiai hatékonysággal rendelkezik. A „B" csapadékot acetönbál és etilaoetátból átknistályosítjuk, amiikbris 0,6 g olyan kristályos terméket nyerünk, amelynek infravörös spektruma az „A" csapadékkal megegyezik. Összes hozam: 2,2 g (50%). „B": olvadáspont 182—188 C° (bomlik). "m?5 1730, 1650, 1595, 1530, 1405 cm^1 . ;'ma°x 258 m,u (e 9,100). „A": olvadáspont 182—,18-8 C° (bomlik). »max 3530, 3370, 1765, 1650, 1600, 1510, 1480, 1410 cm~i. C°x 257,5 m,« {e 9,400). Analízis: ,(Ci9 H 17 GlN 3 O 4 S 2 Na3/2H 2 0) Számított: C: 45,05%, H: 4,02%, JST: 8,39%. Talált: C: 45,31%, 45,66%, H: 3,83%, 4,16%, N: 8,45%, 8,95%. Az így kapott „A" termiek in vitro minimális inhibitor koncentrációja in vitro 0,4 mcg/ml koncentrációértéken S. aureus Smith és tob. 0,4 mcg/tal .koncentrációértéken a henzilpenicillin rezisztens S. aureus Bx 1633—2 ellen mutatkozik. A termiek CD50 értéke egéren intramuszkulánis injekciós adagolás esetén kb. 72 mgm/kg S. aureus Smith és /kb. 200 mgm/kg S. aureus Bx—1633—'2-val szemben. Ez a penicillin vizes savas oldatokban igen állandónak bizonyult, felezési ideje 2 pH-értéken és 37 C°-on 3,3—3,7 óra. 9. példa: A példában leírt eljárást a K reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakcióvázlaton Ar p-metoxifenil-gyöfcöt jelent. p-metox'ibenzon'itriil (K I) A fenti vegyületet p-^anizidinból állítjuk elő az Org. Synth. Coll. Vol. 1, 514 (1941) c. szakkönyvben ismertetett előírás szerint. 250 g (2,03 mól) p-anizidin és 670 ml 28%-os sósav keverékét szokásos módon 0—-5 C°-on 150 g (2,18 mól) nátriurnnitrit 400 ml vízben képzett oldatával diazotálunk. A reakciókeveréket szilárd nátriumkarlbonáttal semlegesítjük. Külön s műveletben 625 g '(3,9 mól) rézszulfátból, 163 g (3,8 mól) nátniumiklorldiból, 133 g (1,28 mól) nátriumihidrogénszulfitból ós 3 liter vízből réz(IJ-kloridot állítunk elő. A kapott néz(I)J klioridot 325 g ! (5 mól) fcáliumcianiddal 600 ml vízben 10 réa(I)-cianiddá .alakítjuk 'át. A 'rézQ-oiariidos oldatot 0—5 C°-ra lehűtjük és 600 ml benzollal fedjük. Az előbb elkészített semlegesített oldatot 1 óra leforgása .alatt lassú ütemben keverés közben tartott hideg rézfl^cianidos oldathoz 15 csepegtetjük. A keverést további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten fenntartjuk, végül a reakciókeveré'ket éjjelen át állni hagyjuk. Állás után a reakciókeveréket i50 C°-ra felmelegí'tj ük és a szervetlen sókat az oldatból kiszűrjük. A 20 benzolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig három részletben 300—300 ml benzollal extraháljük. Az egyesített benzolos kivonatokat vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajos maradékot nyerünk, ame-25 lyet 500 ml éterben feloldunk. Az éteres oldatból az oldhatatlanul maradt anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig vákuumban tovább desztilláljuk. Ily módon 106 g (39%) p-metoxibenzonit-3Q rilt nyerünk, amelynek farrpontja 6—7 Hgmm nyomáson 105—125 G°, olvadáspont 43—46 C°. /?HÍmino-/?-p^metoxifenilpropionitril (K II) 35 Ezt a vegyületet az 1. példa szerinti módon állítjuk elő, hasonlóképpen, mint a /3-im:ino-iß-fenilpropioníitrilt, 125 g i(5,4 mól) porított fémnátrium, 1 liter toluol és 800 ml [benzol gyengén forrásban tartott elegyéhez 22 g (5,4 mól) aceto-40 nitril ós 360 g (2,7 mól) p-metoxibenzonitril keverékének 500 ml benzolban képzett oldatát csepegtetjük 4 óra leforgása .alatt. A reakciókeveréket vüsiszafolyató hűtő .alatt további 30 óra hosszat keverésben tartjuk, majd lehűlésig 4g állná hagyjuk. A kivált fémnátriumsót szűréssel összegyűjtjük és 1,5 liter vízzel kezeljük. Ekkor a szabad / S-immon/?-p-metoxifenilpropio , nit.rilt nyerjük. Az analitikaá tisztaságú mintát benzolból átkristályosítjuk. Hozam: 175 g (31%). Olva-50 dáspont: 113—114 C°. "C=N 2250 cm-i. ;m°x H 255 m/í (•£ 12,700), 295 m,u (e 18,400). 55 Analízis (Ci0 H 10 N 2 O) Számított: C: 68,95%, H: 5,79%, N: 16,08%. Talált: C: 68,70%, 68,76%, H: 6,08%, 5,66%, 60 N: 15,97%, 18,05%. /Mrrdno-/?-p-metoxifeniltiopropionamid (K III) 65 35 g (0,2 mól) ßJimino-/?-p-metoxifenüpropio-10
