157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
21 157214 22 nitrilt 350 ml metilénkloridban feloldunk és az oldatot 500 ml térfogatú nyomásálló palackba helyezzük, majd 300 mg káHuimhidroxidot adunk hozzá. A keveréket száraz jég-aceton hűtőkeverékkai hűtjük. A hűtött oldathoz vízmentes kénhidrogéngázt vezetünk, amíg.27 g (0,8 mól) beadagolt gáz abszorbeálódik. Ezután a palackot erősen ledugaszoljuk és 3 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált halványsárga ^-iminio-yS-p-metoxifenil-tiopropionamiid kristályokat szűréssel összegyűjtjük és éterrel mossuk. Analitikai tisztaságú mintát metilénkloridból átkristályosítunk. , Hozam 164 g (80%), 'olvadáspont 179—180 C°. 'l m t a 0 x H 273 m» '(£ 1(1,000), 352 m,« (« 7,900). 15 Analízis: (Ci0 H 12 N 2 OS) Számított: C: 57,66%, H: 5,81%, N: 13,45%. Talált: C: 56,89%, 57,19%, H: 5,59%, 5,60%,' 20 N: 13,53%, 13,72%. 5-ia:mino-4-bróm-3-p-metoxilfenilizoitiazol (K IV) 25 Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti módon az 5-iaminio-4-bróm-3-ifeniMzotiazolhoz hasonlóan állítjuk elő. 150 g (0,72 mól) j3-imino-ijS-p-m.etoxifeniltiopropionaímid 1,2 liter etanolban képzett szuszpenzió jához keverés közben 1 óra leforgása „ alatt 15 C°-on 360 g (2,25 mól) brómot csepegtetünk. A reakoiákeveréket további 2 óra hoszszat 20 C°-on keverésben tartjuk. Az izotiazol száirmazék kivált hidrogénibro'midisóját szűrjük, etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott hidragénbromidsót 220 ml 2n vizes nátriumkarbonát oldathoz adjuk keverés közben, majd még 2 óra hosszat a keverést fenntartjuk. A kapott szabad i5-amino-4-bróm^3-p-metoxifenilizotiazolt leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Analitikai tisztaságú mintát ligroinból átkristályosítunk. Hozam: 172 g (75%), olvadáspont 109—Ml C°. *mS? 234 m/i (s 12,000), 274 m," <* 18,000). 45 Analízis: (CioHgBrNgOS) Számított: C: 42,12%, H: 3,18%, N: 9,82%. Talált: C: 41,71%, 41,89%, H: 2,77%,. 2,79%, N: 10,50%, 10,28%. 4-bróm--3-p-metoxi'fenolizatiazol (K V) 55 160 g (0,56 mól) 5-amino-4-bróm-3-p-metoxifenilizotiazolt 300 ml koncentrált kénsavban és 300 ml koncentrált faszforaavban feloldunk. A kevert oldathoz lassú ütemben 48,3 g (0,7 mól) nátriurmnitrit 96 'ml vízben képzett oldatát ada- 60 góljuk 0—5 C°-on. A diazotált oldatot 20 C°-on 1 óra leforgása alatt 1,75 g ,réz!(I)^oxid 750 ml 40%^os hipofoszforossavban képzett oldatába csepegtetjük, majd az említett időközben négyszer 1,75 g-os réz(I)-oxidois adagokat az oldat- gg hoz adunk. A reakcáákeveréket szobahőmérsékleten még 2 óra hosszat keverésben tartjuk és éjjelen át állni hagyjuk. Állás után a reakciókeveréket „Dioalite" bevonatos szűíőanyagon leszűrjük. A kávéfeketeszínű fcátrányos szűrőlepényt a szűrőn jól ikinyomkodjuk, majd 1 liter kloroformmal mossuk. A szűrletet 1 liter vízzel hígítjuk, majd a kloroformos mosóoldattal, végül még két részletben 500—500 ml 'kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajos maradékot kapunk. Az olajos 'maradékot kétszer 500—500 ml forró ugróimnál 'extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott maradékot pedig vákuumban desztilláljuk, amikoris 4-bróm-3-pTmetoxi:fenilizotiazolt kapunk. Hozam: 92 g (61%). Forrpont: 0,8 Hgmm nyomáson 142—'165 C°.: Egy mintát petroléterből át-^ kristályosítunk, az átkristályosított termék olvadáspontja 40—41 C°. ;'m°x H 285 mi" (s 14,300). Analízis: <C10 H 8 BTNOS) Számított: C: 44,46%, H: 2,99%, N: 5,19%. Talált: .. C: 43,20%, 43,56%, H: 2,56%, 2,72%, N: 5,19%, 5,39%. 4-ibróim-3-p-.metO'XÍfeniil-5-metilizotiazol (K VI) (a) 4-bróm-3-p-metoxifenilizotiazol metilezése 81 g (0,3 mól) 4-bróm-3-pj metoxifenihzotiazolt 150 ml vízmentes tetrahidnof uránban feloldunk és a kapott oldatot szárazjég-aceton hűtőkeverékkel •—70 e°-ra lehűtjük., A hűtött oldathoz n-butiillítium keverésben tartott oldatát óvatosan beadagoljuk. Az n-butáMítiumot 7 g (1 mól) lítiumból, 70 g i(0,51 mól) n-butilbroímidból 150 ml éterben állítjuk elő. A beadagolást 3 óra leforgása alatt —65 C° alatti hőmérsékleten végezzük. A kapott keverékhez 53,5 g (0,42 mól) metiljodffldot adunk 3 részletben, amikiofris a hőmérséklőt —30 >C0 -^ra emelkedik. A reakciókeveréfcet éjjelen át állni hagyjuk, majd 300 ml 2n sósavra öntjük. Az éteres fázist leválasztjuk, •a vizes fázist pedig kétszer 200—200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatiokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradókként kapott olajat a vákuumban ledesztilláljuk, amikoris 62 g színtelen olajat nyerünk, amely nek forrpont ja, 5 Hgmm nyomáson 170— 185 C°. A termiek GLiCnanialízise két erős maximumot mutat. A terméket forró lignoinnal kezeljük, . amikoris kristályos 3-p-mietoxifenil-5--metilizotiazolt nyerünk.. Hozam: 12,25 g (18%). Olvadáspont:'82—83 C°. 1m°x H 282 mw (£ 18,700). NM'R (100 Mc, OCl4 -ben, TMS) : x (ppm) 7,50 (s,5-CH3), 6,27 (s,Ö'CH 3 ). 3,22 (d,3—H a feniln
