157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
6 157214 10 Analízis (CnH8 N 2 S) Számított: |C: 65,97%, H: 4,03%, N: 13,99%. Talált: C: 66,14%, 66,04%, H: 4,05%, 4,37%, N: 14,02%. klorid feleslegét vákuumban való desztillálással eltávolítjuk, a nyert olajat pedig vákuumban továbbdesztilláljuk. A hozam 3,2 g (95%) 5--metil-3-feinilizotifizol-4-kanbonilklorid, forrpontja 0,6 Hgmm nyomáson 122—125 C°. 5-metil-3-fenilizotiazol-4-karboxamid 100 mg (0,5 rmllimól) 4-cián-5-metil-3-fenilizotiazolt 2 ,ml koncentrált kénsavban feloldunk és az oldatot vízfürdőn 3 óra hosszat 60—70 C°-ra melegítjük. A reakció keveréket 10 g jégre öntjük. Az elkülönült terméket leszűrjük, vízzel mossuk és benzolból átkristélyosítjuk. A hozam 80 mg (73%) 5-metil-3-fenilizotiazol-3--karboxamid. Olvadáspont 194—196 C° (zárt csőiben). v folyadék 1770> 1490j 1450 ^ 1400> 1360í 1230j 1105 cmH . k EtOH max 269,5 m/i (s 14,000). „KBr max 1110 cm"1 "m äx 3420, 3200, 1640, 1525, 1440, 1385, 1380, Analízis •(Cu!H10 N 2 OS) Számított: C: 60,53%, H: 4,62%, N: 12,84%. Talált: C: 60,54%, 60,93%, H: 4,97%, 4,64%, N: 12,92%. 5-metil-3^fienilizotiazol-4-karbonsav 3,82 g (0,019 mól) 4-cián-5-metil-3-ifenüizo^ Mázolt 76 ml koncentrált kénsavban feloldunk és az oldatot vízfürdőn 3 óra hosszat 60—70 C°ra melegítjük. A kevert reakcióelegyhez 5 ml vízben oldott 2 g (0,029 mól) nátriumnitritet csepegtetünk 0—10 C°-on és a keverést további 1 óra hosszat 10 C°-on, majd 2 óra hosszat 50—60 C°-on folytatjuk. A reakeiókeveróket 200 g őrölt jégre öntjük és a kivált kristályokat kiszűrjük. 3,3 g (80%) 5-metil-3-fenilizotiazol-4-karbonsa:vat kapunk. Analitikai tisztaságú mintát 2 : 3 arányú benzol-ligroinbol 'történő átkristályosítással készítünk. Ennek olvadáspontja 151—153 C°. ;-maT 263 m, ß (e 10,600), „KBr cm -i 1675, 1500, 1440, 1370, 1370, 1300, 950 x (CDsiCOCDs-ban, 60 Mc) 7,84 .(szinglet, 3H), 3,84 (szinglet, széles, 1H), 3,0 (multiplet, 5H). Analízis ((CHHONC^S) Számított: C: 60,25%, H:,4,14%, N: 6,39, Talált: C: 60,51%, 66,57%, H: 4,07%, 4,42%, N: 6,41%. 5-metil-3-fenilizotiazoI-4-karbonilkloirid 3,2 g (0,0147 mól) 5-metil-3-fenilizotiazol-4--karbonsavat és 5 ml tioriiikloridot vízfürdőn 70—80 C°-on 1 óra hosszat melegítünk. A tionil-10 15 Nátrium-6-!(5-metil-3-fenilizotiazol-4--karboxamido)-penicillinát 3,2 g (0,0136 mól) 5-:míetil-3-f'enil-izotiazol-4--karbonilkloridöt 5 ml metiiénklortdban oldunk és az oldatot 2 perc leforgása alatt 5—10 C°-on 3 g (0,i0138 mól) 6-aminopenicillánsav és 3,0 g (0,03 mól) tirietilamin 50 ml metilénkloridban képzett és élénk keverésiben tartott oldatához 20 adjuk. A reakcióikeveréket 1 óra hosszat 15 C°on keverjük, majd háromszor 50—50 ml vízzel extraháljuk. .Az egyesített vizes kivonatokat kétszer 50—50 ml éterré! xsíossuk, 100 ml etilacetáttal fedjük, majd 19%-os sósavval 2 pH-25 értékre állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100—106- ml etilacétáttal ismét extrafeáljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat 5Ä ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszuMáton szárítjuk, szűrjük 30 (további 50 ml etilacetátot használunk fel a reaktor és szűrő mosására), majd a szűrletet 4 ml 39%,-os nátrtHím.-2rJetil-liexanoát metilizobutilketonos oldatával kezeljük. Az átlátszó oldatot kb. 200 ml-re pároljuk be és a kivált 35 tűkristályos nátrium 6-(5-metil-3-fenilizotiazol~4-karboxamido)-npe, nicillinátot szűréssel elkülönítjük (A frakció). A másodifrakciót (B frakció) úgy nyerjük, hogy a szűrlethez vízmentes étert adunk. Hozam: A: 1,97 g (33%), B: 0,38 g (6%). 40 A termiek olvadáspontja: A: 184—190 C° (bomlik), B: 180—190 C° (bomlik). Ca ° x 266,5 m/x (e 11,200), 45 "max 1780, 1665, 1615, 1540, 1410, 1330 on-1. Analízis (QgHtgNsOÄNa • H20) Számított: C: 49,88%, H: 4,11%, N: 9,19%. 50 Talált: C: 50,31%, 49,69%, H: 4,19%, 4,61%, N: 9,02%, 9,23%. A kapott vegyület minimális inhibitor koncentrációja in vitro 0,4—0,8 meg/ml konoent-55 rációértéken, Staphylo coccus aureus Smith és 0,8 mcg/ml koncentrációnál pedig a benzilpenicillin-rezisztens Staphylococcus aureus BX— —1633—2-vel szemben mutatkozik. Egéren Staphylococcus aureus BX—1633—2 ellen CD50 60 értéke 1,56 mgm/kg intramuiszkuláris injekcióban alkalmazva. A kapott vegyület vizes, savoldatban rendkívül stabilis, felezési ideje 2,0 pH értéken 4 ára. Alternatív eljárás 5-metil-3-fenilizotiazol-4-CS -karbonsav előállítására. 5
