157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
n 157214 12 A reakció menetét az F reakcióvázlaton szemléltetjük. jff-iminö-tjö'-ienilpropionitril (F II) Ezt a vegyületet a fenti reakcióvázlat szerint állítjuk elő oly módon, hogy 700 g (6,8 mól) benzonitril, 557 g (13,6 mól) acetonitril és 312 g (13,6 g atom) fémnátrium 2 liter toluolban és benzolban készített szuszpenzióját használjuk fel. A hozam: 510 g (52%). /3-imino-: /J-.feniltiopropionamid {F III) 13,40 g (9,3 mól) '/Mmmo-i/Menilprlopianitrilt 13 liter metülénkloridban oldunk és 20 literes saválló acélpalckfaa tesszük. A palackot —10 C°ra lehűtjük, majd az oldaton kénhidrogéngázt buborékóltatunk keresztül, amíg 1,68 kg súlynövekedést észlelünk. Ezután 18,5 g káliumhidroxidot adagolunk hozzá,~a palackot erősen ledugaszoljuk és szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk. A reakciökeveréket állás, után —10 C°-ra lehűtjük és a dugót felnyitjuk. A kiváló kristályokat szűréssel elkülönítjük és éterrel mossuk. A hozam 972 g (59%). 5-amino-4-bróm-3-feríilizotiazöl (F IV) Ezt a vegyületet közvetlenül '/MmiiKHyS-feniltiopropioamidból állítjuk elő az 5^ammo-3-íenilizotiazol izolálása nélkül. 800 g (4,5 mól) tioamidot 7,5 liter etanolban oldunk és az oldathoz 2160 g (13,5 mól) brómot csepegtetünk keverés köziben kb. 10 C°-on 2 órán keresztül. Az adagolás befejezése után -a keverést még egy óra hosszat folytatjuk. Az 5-^aminoj 4-bróm-3-fenilizotiazíol hidrogénbromidsója elkülönül, ezt szűréssel összegyűjtjük és 3 liter hideg etanollal mossuk. A hidrogénbromidot (1059 g) 5 liter víziben szuszpendáljuk, majd a kevert szuszpenzióhoz 5 liter 10%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk. A reákciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverésben tartjuk, amikoris a szabad bázist nyerjük, ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel, mossuk és levegőn megszárítjuk. A hozam 723 g (62%). 4-brőm-3-fenilizotiazol <(F V) Az 5-amino-4-bróm-3-f!enilizotiazoÍ 44>róm-3--fenllizotiazollá váló dezajminálását a fenti módon végezzük. 400 g (1,57 mól) 5~aminO"4^bróm-3-feriilizotiazolt 785 ml koncentrált kénsavban és 785 ml koncentrált foszforsavban 120 g (1,75 mól) nátriumnitrit 300 ml víziben képzett oldatával 0 C°-on diazotálunk. A diazotált oldatot összesen 23,5 g réz(I)~oxid 1,9 liter hipofoszfbros savban képzett oldatával reagáltatjuk, amikoris 254 g (68%) 4-bróm-3-fenilizotiazolt nyerünk. 4-bróm-5-metil-3-fenilizotiazol (F VI) Az előző műveletben az 5-metil-ü3oport izotiazol-gyűrűbe történő bevezetésiét a 4-bróm-5 -csoport 4-ciano-ícsoporttá való átalakítása után végeztük. Ezt a műveleti sorrendet a jelen előállítás során felcseréljük. 240 g (1 mól) 4-bróm-3-fe>nilizotiazolt 500 ml vízmentes tetralhidrofuránban feloldunk és az 10 oldathoz keverés közben 2 óra leforgása alatt —70 C°-on n-butillítiumos oldatot adagolunk. Az n-ibütillítiumos oldatot 19,5 g (2,8 g atom) lítiumból, 192 g (1,4 mól) n-butilbromidból és 500 ml vízmentes éterből állítottuk elő. A be-15 adagolás után az elegy keverését —70 C°-on még egy óra hosszat folytatjuk. Ezután 185 g (1,3 mól) metiljodidot csepegtetünk a hűtött oldathoz olyan ütemben, hogy annak hőmérséklete —40 CQ fölé ne emelkedjen. Az elegy 20 keverését —40 C°-on további két óra hosszat folytatjuk, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután a reakciókeveréket ismét —10 C°-ra lehűtjük, 50 ml 10%-os sósavval megsavanyítjuk, végül 1 liter 25 vízzel felhígítjuk. A vizes fázist háromszor 200 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfaton megszárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a maradékot pedig £0 csökkentett nyomáson desztilláljuk. A 0,5 Hgmm nyomáson 105—150 C° közötti forrpontú frakciót felfogjuk és szóbahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük amikoris 65,9 g terméket nyerünk. A további 58,4 35 g termékmennyiséget kapunk a kiszűrt olajból, ha azt petroléterből átkristályosítjuk. Az összhozam 105,3 g (41%). Az átkristályosított termék olvadáspontja 44—45 C°. 40 • A mfx H 273,5 mp. (E 12,800). "„ax 1490, 1440, 1390, 1345, 1020, 910, 770 cm"1. 45 Analízis (C10 H 8 BrNS) Számított: C: 47,25%, H: 3,17%, N: 5,51%. Talált: C: 47,69%, 47,51%, H: 3,16%, 3,45%, 50 N: 6,07%. 4-cián-5-metil-3-fenilizotiazol (F VII) 55 101,6 g (0,4 mól) 4-bróm-5-metil-3-fenilizotiazol és 43 g (0,48 mól) iréz(I)-cianid 300 ml y-pikolinos oldatának keverékét éjjelen keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakciókeveréket 2 liter jeges vízbe öntjük. 300 ml 60 koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd „Dicalite" (dia tomiföld) bevonatos szűrőanyagon szűrjük. A szűrletet háromszor 700—700 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton meg-65 szárítjuk és bepároljuk, amikoris olajat nye-6
