157214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenilizotiazol penicillinek előállítására
7 157214 8 kalmazott előírásai szerint állítjuk elő, 30 g (0,17 mól) 5-a.mino-3-fenilizotiazolt 100 ml ecetsavban és 300 ml benzolban 28 g (0,175 mól) - brómmal 5—10 C°-on brómozurik. A kivált hidrogénbromidot leszűrjük, majd 2 n nátriumkarbonát oldat feleslegével 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a szabad bázist nyerjük, amely 5-*amino 4-bróim-3-fenilizotiazol. A nyersterméket ligroinból átktristályosítjuk. A hozam 35 g (81%), olvadáspont 80—82 C°.. CX H 2i36 ím/* (£ 12 500), 262 m/i (s 12 300). vmS 3440, 3300, 2980, 1610, 1530, 1450, 1420, 1385, 1280, 920, 770, 705 cm-1 . Analízis |(C9 H 7 BrN 2 S) Számított: C: 42,36%, H: 2,77%, N: 10,9%. Talált: C: 43,19%, 43,10%, H: 2,81%, 2,61%, N: 10,71%, 11,14'%, (0,1 mól) réz(I)^cianid és 200 ml y-pikolin keverékét 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakciókeveréket 200 ml jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval .megsavanyítjuk és g háromszor .100"—100 ml éterrel extraháljuk. Az éteires kivonatokat 200 .mines vízadagokkal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, amikoris nyerstermékként olajat nyerünk, amelyet ligroinból átkristályosítunk. A .Q hozam 12 g .(74%) 4-eián-3-fenilizotiazol. Olvadáspont 54—55 C°. ff 256,5 m/x (s 11,800), 273 my, (e 10,500). 15 "max 2280, 1490, 1450, 1410, 1340, 1010, 875, . 775 cm-1. T (széntetraMaridban, 60 Me) 2,16 (multiplet, 5H), 0,87 (szinglet, IH). 20 Analízis (CioH6 N 2 S) 4-bró>m-3-fenilizotiazol Ezt a vegyületet D. Buttimore és más szerzők (J. Chem. Soc., 1963, 2032) 4nbróm-3-metil-izotiazolra megadott előírása szerint készítjük. 57 g (0,224 mól) 5-amino-4-bróm^3-'feriilizotiazol 100 ml koncentrált kénsavban és 110 ml konoentrált foszforsaviban képzett viszkózus oldatát 17 g (0,247 mól) nátriumnitrittel 60 ml vízben 0—5 C°-on a szokásos módon diazotáljuk. A diazotált oldatot 2 g réz(I)-oxid 240 ml hipof oszforossavban képzett és kevert szuszpenziójához csepegtetjük vízzel való hűtés közben. A reakciókeverékhez további két részletben 7—7 g réz(I)-oxidot adunk és a keverést további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket ezután „Dicalite" bevonatos szűrőanyagon szűrjük és a maradékot 500 ml éterrel mossuk. A szűrletet egyenlő térfogatú vízzel hígítjuk és háromszor 300—300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített ét eres kivonatokat kétszer 50—50 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, amikoris olajos maradékot nyerünk, amelyet .aktívszén felhasználásával petroléterből .átkristályosítunk. A hozam 39 g (73%) 4-brómH3~fe: nil-izotiazol. A termék olvadáspontja 53—54 C°. 2ma° H 274,5 mn (^ 11800). "max 1480, 1445, 1390, 1200, 940 cm" 1. Analízis (Cfl H 6 BrNS) Számított: C: 45,01%, H: 2,53%. N: 5,80%. Talált: C: 45,36%, 45,46%, H: 2,65%,, 2,35%, N: 6,80%, 7,59%. Számított: C: 64,49%, H: 3,25%, N: 15,04%. Talált: C: 64,76%, 64,55%, H: 3,34%, 3,53%, 25 N: 15,08%. 4-cián-5nmetil-3^fenilizotiazol Ezt a vegyületet D. Buttimore és más szerzők 30 (J. Chem. Soc, 1963, 2032) 4-bróin-3,5-:dimetilizotiazolra megadott előállítási eljárás szerint nyerjük. 18,6 g (0,1 mól) 4-cián-3-fenilizotiazolt 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz keverés közben —70 C°-on 35 2,7 g (0,4 g atom) lítiumból, 30 g (0,22 mól) n-butilbroimidból és 100 ml vízmentes éterből n-ibutil-lítium oldatot adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket további 1 óra hosszat —7Q C°^on keverjük, majd .a hűtött 4Q réakiciókevarékbez 28 g (0,2 mól) metiljodidot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet —65 C° fölé ne 'emelkedjen. A reakciókeveréket további 2 óra hosszat —60 C°-on keverjük, végül a hőmérsékletet szobahőmérsékletre engedjük felemelkedni. A reakcióikeverékhez 100 ml vizet adunk és koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és desztilláljuk, amikoris barna viszkózus olajat nyerünk. Az olajat vákuumban frakcionálju'k. Frakcionálas közben 0,2 Hgmm nyomáson 110—125 C° közötti frakciót felfogjuk, amelynek súlya 8,3 g. Az olajat ligroinból átkristályosítjük, amikoris 4,4 g 4-«ián-i5-metil-3-55 -fenilizotiaziolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 72—73 C°. 45 50 /lmax 230 m,u (s 13,600), 262 mp. (e 11,900). 60 "TMx 2280, 1510, 1460, 1405, 1380, 790, 720 cm !. 4-cián-3-fenilizotiazol T (széntetrákloridban, 60 Mc) 7,26 (szinglet, 21 g (0,087 mól) 4-bró;m-3-fenilizotiazol, 9,0 g 65 3H), 2,20 (multiplet, 5H). 4
