157182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
9 ml benzolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 1 ml propionilkloridot. A keveréket visszaíolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveféket lehűtjük, és hexánnal hígítjuk a kristályosodás kiváltására. Lehűtés és 5 szűrés után a címben megnevezett vegyületet kapjuk. 6. példa: 1{ 7-Klór-l,3-dihidro-3-metil-5-fenil-l-!(2,2,2--triíluoretil)-2H-jl,4-benzodiazepin-2-on 23,2 g 2-amino-5-klór-j benzofenont 200 ml pi- 1£ ridinben oldunk, az oldathoz 22,9 g alaninetilészterj-hidrokloridalj jadunk, és visszafolyató hűtő alatt felforraljuk. A reakciókeverékből lassan ledesztil'lálurik kb. 40 ml oldószert. A keveréket összesen mintegy 15 óra hosszat tartjuk visszafolyató hűtő alatt, majd kissé lehűtjük, és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az esetleg jelenlevő oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűredéket oldószerek szerint szétválasztjuk. A vizes réteg pH-ját 8,0— 8,!5-re állítjuk be, és éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. A rétegéket megszűrjük, és kristályos zaggyá koncentráljuk. 7-Klórul,3-diihidro-3-metil-5-| fenil-2H^l,4-benzodiazepin-!2^ont ka- 30 punk a következő lépéáben való felhasználásra. 1,0 g fémnátriumot 125 ml metanolban oldva nátriummetilátoldatot készítünk. Ehhez 9,8 g 7-klór-l ,3-dihidro-3-metil-!5-f enil-2H-l ,4-ibenzo- 35 diazepin-2-ont adunk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 45 ml dimetilformamidban. 8 g 2,2,2-trifluoretiljodidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1/2 óra hosszat keverjük, majd további 7 óra hosszat 40 60—7'0°-on tartjuk. Ezután még 5 g 2,2,2-trifluoretiljodidot adunk hozzá, és a hevítést és keverést 60—70°~on tavábbi 16 óra hosszat folytatjuk. A maradékot leszűrjük, és az 1. példában leírt módon eljárva a címben megne- 45 vezett vegyületet nyerjük. 7. példa: 50 l,3-Dihidro-5-fenil-l-(2,2,2-trifluöretil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 2,4 g fémnátriumot 400 ml metanolban oldva nátriummetilátoldatot készítünk. Ehhez hozzá- 55 adunk 23,6 g l,3-dihidro^5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, és a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml dimetilformamidfoan, és az oldathoz hozzáadunk 25,0 g 2,2,2-trifluoretiljodidot. Ezután szobáhő- 60 mérsékleten 1/2 óra hosszat, majd 60—70°-on hevítjük. További 15 g 2,2,2-trifluoretiljodidot adunk hozzá, és a hevítést és keverést 60—70°on még 16 óra hosszat folytatjuk. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szűredéket vákuum- 63 10 ban bepároljuk. A maradékot vízben eldörzsöljük, és etiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulíát fölött megszárítjuk és az oldószert elűzzük. A maradékot etiléterrel extraháljuk, és a szilárd részeket kiszűrjük. Az éteres kivonatot bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, és az előző példákban leírt módon 300, g alumíniumoxidon kromatografálva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 137,5— 138,5°. 8. példa: l,3-Dihidro-5~fenil-l-(2y 2,2-trifluoretil)-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-4-oxid A 7. példa szerint kapott termékből 5,0 g-ot 125 ml ecetsavban oldunk, az oldatot kissé lehűtjük, és hozzáadunk 5,0 ml 40%-os perecetsavat. Ezt az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a terméket 1,0 1 hideg víz hozzáadásával és nátriumkarbonát-oldattal való közömbösítéssel kicsapjuk. A csapadékot szűrőre visszük, és vízzel mossuk. Alkoholból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. 9. példa: 7-Klór-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenil-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on A) 2,2,2-Trifluoretil-tri'klórmetil-szulfonát 120 g triklórmetilszulfonilkloridot és 50 g 2,2,2-trifluoretanolt 150 ml vízben összekeverünk. A keveréket keverés közben 50°-ra hevítjük, és hozzácsepegtetünk 44 g 50%-os nátronlúgot. Ezután a reakciókeveréket 40—45°on 2 óra hosszat keverjük. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves réteget híg vizes ammóniával, majd vízzel mossuk. A mosott szerves réteget vízmentes :niátriumszulfát fölött megszárítjuk, és ledesztilláljuk. 2,2,2-Ttmfluoretil-triklórmetil^szulfonátot kapunk 20 torr nyomás alatt 84-^86° olvadásponttal. [a]24 D = 1,4275. B) 2-(2,2,2-Triifluoretilamino)-5-klórbenzofenon 100 g 2-amino-5J klór-benzofenon és 61 g 2,2,,2-tril fluoretil-triklórmetilMSZulfonát keverékét 160°-ra hevítjük, és keverés közben 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 2,0 1 etilétert adunk hozzá. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűredékből az éter zömét elűzzük. A maradékhoz 500 ml benzolt adunk, és a szuszpenziót újra megszűrjük. A szűredéket bepárolva 80 g olajos maradékot kapunk. Ezt feloldjuk minél kevesebb 2:1 arányú hexán-benzol oldószerelegyben. Kromatograifáló oszlopot készítünk 100 g kovasavgélből 2:1 arányú hexán-benzol eleggyel, és a fenti 5
