157182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157182 3 4 —, majd a kapott vegyületet például ezüstfluoriddal reagáltatva a Hal atomot fluoratomra cseréljük ki. Előnyösen az említett 1-helyzetben szubsztituálatlan vegyületet egy CFäCH 2OS0 2 Z általános képletű trifluoretanol-szulfonátészterrel alkilozzuk — ebben a képletben Z alkil-, aril-, aralkil- vagy polihalogénalkilcsaport —. Az erre a célra használható szulfonátészterek a 2,!2,2-triífluoretil-metilszulfo:niát, 2,2,2-trifluoretil-fenilszulfonát, 2,i2,2-trifluoretil-!benzilszulfonát és 2,2,2-triSfluoretil-triklónmetilszulfonát stb. Ennek az alkilozásnak a végrehajtására a reagenseket rendszerint együtt hevítjük vízmentes oldószerrendszenben a visszafolyatás hőmérsékletén egy .szervetlen bázis, például káliumkarbonát jelenlétében. Ebben a reakcióban jól hasznátiható oldószerek például a difeniléter, digiim és tetralin. Egy másik változat szerint a megfelelő X- és Y-szubsztituált benzodiazepin kiindulási anayagokat alkilozzuk egy 2,2,2-trifluoretilbromiddal, -kloriddal vagy előnyösen -jodiddal. Ezeknek a halogenidoknak a trifluoretilezését előnyösen nem reagáló szerves oldószerekben, például dimetilf ormamidban vagy aromás szénhidrogénekben (pl. benzol, toluol, xilol) bázisos kondenzálószer jelenlétében a szokásos módon végezzük. Az e célra használható bázisos kondenzélószerek például nátriumetoxid, nátriumhidrid, kálium-terc.-butoxid és nátriumamid. A reakciót rendszerint 20 és 110 C° között, előnyösen 65 C° körül végezzük 1—24, előnyösen kb. 7 óra hosszat, majd további trifluoretillhalogeni hozzáadása után a kezelést még 16 óra hosszat folytatjuk. A trifluoretilezett benzodiazepin terméket elkülöníthetjük az oldhatatlan sókról való leszűréssel, a szűredék bepárlásával, majd szelektív oldószeres extrakcióval, és megtisztíthatjuk kromatografáMssal, például alumíniumoxid adszorbens oszlopról való eluálással. A benzoidazepin kiindulási vegyületek és azok kiindulási anyagai, mint például a 2-aminobenzofenonok, a találmány szerinti vegyületeknek a megfelelő 1-telítetlen vegyületek trifluoretilezésével való előállítására az irodalomban a J. Organic Chem. 27, 562. és 3181. oldalán leírt módszerek alkalmazhatók. Az I képletű 1,4-benzodiazepineknek a megfelelő 4-oxidokká való oxidálására egy peroxisav, például perecetsav használata előnyös oxidálószerként. A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint egy III általános képletű vegyületet — ebben a képletben X és Y a fenti jelentésűek, Z hidrogénatomot vagy —CO—C^R?.)—L csoportot és Q2 oxigénatomot vagy NOH-csoportot jelent •— abban az esetben, ha Z hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyülettel vagy egy reakcióképes származékával kondenzáljuk — ebben a képletben Rx és R 2 a fenti jelentésűek —, vagy ha Z a —CO—OÍR^)—L csoportot jelenti, intramolekulárisan kondenzálunk, amikor is mindkét esetben, ha Q2 NOH-csoport, akkor L halogénatom, és ha Q2 oxigénatom, akkor L vagy aminocsoport vagy ammóniával való reagáltatással aminocsoporttá átalakítható csoport, amelyet utóbb át is alakítunk; majd kívánság esetén az így kapott I képletű vegyületet a 4-oxidjává oxidáljuk, vagy kívánság esetén a 'kondenzációval kapott 4-oxidot a megfelelő I képletű vegyületté redukáljuk. Az L-lel jelzett aminocsoporton szabad állapotban levő aminocsoiportokat, sójuk alakjában levő aminocsoportokat és a kondenzáció körülményei között teljesen vagy részben kiküszöbölődő csoportokkal szubsztituált aminocsoportokat értünk. Ha olyan III képletű vegyületet választunk kiindulási vegyületnek, amelynek képletében Z hidrogénatomot és Q2 oxigénatomot jelent, azaz egy Illa képletű benzofenont, akkor a kívánt végtermékhez a benzotfenonnak egy IV képletű vegyülettel való kondenzációjával juthatunk — ez utóbbi képletben L aminocsoport (IVa képlet). Ezt a kondenzációt szemlélteti az A reákciósorozat. A kondenzálás két lépésben is végrehajtható. Az első lépésben a benzofenont acilozzuk, a második lépésben intramolekuláris ciklizáció megy végbe (B reakciósorozat). Az A és B reakciósorozatokban R' kevés szénatomos alkilcsoport, előnyösen etilcsoport, R-i, R2 , X és Y pedig a fenti jelentésűek. Az észterek a fenti reakciókban más reakcióképes származékokkal helyettesíthetők, például halogenidokkal vagy a szabad savval. Különösen a B reakciósorozat első lépésében az aminosav aminocsoport ját előnyösen védjük, példáiul addíciós só képzésével vagy az aminocsoiportnak olyan csoportokkal való helyettesítésével, amelyek a kondenzáció során kiküszöbölődnék. Előnyös addíciós sók a hidrohalogenidok, különösen a hidrokloridok. A védőcsoport például acilcsoport lehet, például karbobenzoxivagy ftálimidocsoport. A fentiek értelmében a IVa képletű észterek kicserélhetők a IVb—IVf képletű vegyületekkel. Egy további lehetőség szerint a Illa képletű benzofenont az első lépésben egy IV képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben L ammóniával aminocsoporttá átalakítható csoport [pl. egy halogenid (IVg képlet)]. Az így kapott VI képletű vegyületet ezután ammóniával reagáltatva a kívánt I képletű 1,4-benzodiazepint kapjuk (C reákciósorozat). Ha ellenben olyan III képletű vegyületből indulunk ki, amelynek képletében Z hidrogénatomot és Q2 NOH-csoportot, és ezt a IVg képletű vegyülettel kondenzáljuk, akkor közvetlenül egy I képletű vegyület 4-oxidját kapjuk. Mint fentebb említettük, az l^-benzodiazepinek úgy is előállíthatók, hogy egy olyan III képletű vegyületet, amelynek képletében Z a —CO—OfRiRa)—L csoport és Q2 oxigénatomot jelent, intramolekulárisan kondenzálunk (D reakciósorozat). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (iO 2
