157182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157182 5 6 A D reakciósorozatban L aminocsoportot képvisel, de mint már említettük, L szubsztituáit aminocsoportot vagy ammóniával való reagáltatással aminocsoporttá átalakítható csoportot is jelenthet. Az utóbbi esetben a kondenzációt ammónia jelenlétében hajtjuk végre. A kondenzációs reakciók legcélszerűbben a reagenseknek iners oldószerben való melegítésével foganatosíthatók. A III képletű kiindulási vegyületek előállíthatók a megfelelő, trifluoretil-szubsztituenst nem tartalmazó vegyületek előállításának ismert módján. így például egy trifluoretilezett anilint benzoilkloriiddal reagáltatva egy Illa képletű benzofenont kapunk (E reákciósorozat). A Illa képletű benzofenont egy HO—CO—G{RiR2)—L képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatva olyan III képletű kiindulási vegyülethez jutunk, amelynek képletében Z a —CO—0(RiR2)—LHCSoportot képviseli (F reakciósorozat). A szakértő előtt nyilvánvaló, hogy az E és F reakciók fordított sorrendben is végrehajthatók. A III képletű kiindulási vegyületekhez úgy is hozzájuthatunk, hogy előbb előállítjuk a megfelelő trifluoretilcsoportot nem tartalmazó vegyületet, majd ezt trifluoretilezzük (G reakciósorozat). ( Az I képletű vegyületeket oxidációs kezelésnek alávetve a 4-oxidokhoz jutunk. Az oxidáció kényelmesen végrehajtható egy peroxisavval, pl. perecetsavval. Olyan I képletű új vegyületek előállítására, amelyek képletében Rx és R 2 közül az egyik hidrogénatomot, a másik szabad vagy észterifikált hidroxilcsoportot jelent, egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben X és Y a fenti jelentésűek, egy karbonsav anhidridjével, szulfidjával vagy halogenidjával reagáltatunk, majd kívánság esetén a kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R észterifikált hidroxilcsoport, a szabad hidroxilvegyületté hidrolizáljuk, illetve kívánság esetén a kapott szabad hidroxi-vegyületet további észtervegyületek előállítására ismét észterifikáljuk. A találmány előnyös kiviteli módja szerint a VII általános képletű kiindulási vegyületeket egy anhidriddel, például ecetsavanhidriddel melegítjük. Így a megfelelő I képletű észtervegyületekhez jutunk, és ezek a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálhatók. Ennek az átalakításnak egy példáj át szemlélteti a H reakciósorozat. Az így bevezetett hidroxilcsoport szokásos módon átalakítható más észtercsoportokká, például savkloridokká vagy anhidridekké, azaz propionsav-, vajsav- és valeriánsav-származékokká. A VII általános képletű vegyületek előállíthatók X általános képletű l,4-benzodiazepin-4--oxidoknak a triífluoretüezésével. XI általános képletű vegyületeknek egy peroxisavval, előnyösen perecetsawal való oxidációja egy további kényelmes módszer a kiindulási anyagok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított 1,4--benzodiazepineknék hatásuk van a központi idegrendszerre, mind az kitűnik a szokványos farmakológiai vizsgálatokból, és így felhasználhatók nappali nyugtatókként vagy félelem elleni szerekként. Ezenkívül az új vegyületeknek értékes görcsoldó és izomlazító tulajdonságaik vannak. A farmakológiai próbák során szignifikáns különbség mutatkozott egy nappali nyugtató adag és idegártalmat okozó adag között. A terápiás arány (az idegártalom okozásához szükséges adagnak és a nappali nyugtató hatás kiváltásához szükséges adagnak a viszonya) szignifikánsan nagyobb a találmány szerinti eljárással készült vegyületek esetében, mint az eddig ismert analóg vegyületek esetében. Nevezetesen a 7-klór4l,3-dihidro-5-fenil-l-(2,2,2-trifluoretil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak a terápiás aránya kb. 13, ami azt mutatja, hogy az idegártalmat okozó adag kb. 13-szor akkora, mint a nappali nyugtató hatás kiváltásához szükséges adag szokványos farmakológiai próbákkal megállapítva. További előnyként azt találtuk, hogy a vizsgált állatokban nem fejlődik ki toleranrcia a találmány szerint előállított vegyületek iránt ismételt kezelés után a görcsoldó hatás kiértékelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen perorálisan alkalmazhat-3' juk tabletták, kapszulák, elixirek és oldatok alakjában adagolva. Az adagolásra szánt készítmények a szokásos segédanyagokat, például keményítőt, mézgákat és alkoholt tartalmazhatnak. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek 40 mellett az adagok egy másik gyógyhatású vegyületet is tartalmazhatnak. Az adag nagysága a betegtől és a kezelni kívánt állapot súlyosságától függ. Rendszerint naponta kb. 0,1—1,0 mg/kg testsúly adag 3 vagy 4 adagra elosztva 45 elégséges a kívánt terápiás hatás kiváltására. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását anélkül, hogy ezt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-ifokokban adjuk meg. 50 1. példa: 7-Klór4l,3-dihidro^5-fenil-l-<(2,2,2-trifluoretil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 55 3,5 g fémnátriumból 500 ml metanollal készült nátriummetilát-oldathoz hozzáadunk 39,0 g 7-klór-l ,3-dihidro^5if enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont. A reakciókeveréket bepároljuk, és a 60 maradékot 170 ml dimetilformamidban oldjuk. Hozzáadunk 30 g 2,2,2-trifluoretiljodidot, és szobaihőmérsékleten 1/2 óra hosszat, majd 60— 70°-on további 7 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk még 2,2,2-trifluoretiljodidot (19 g), és 65 folytatjuk a hevítést és keverést 60—70°-on 16 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
