157143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-p-klórbenzoil-2-metil-5-dimetilamino-3-indolecetsav előállítására

157143 (IV) képletű vegyület először — jól ismert körülmények között — levulinsavval reagáltatva a megfelelő hidrazonvegyülietté (V) alakíttató, majd ezt követőleg — a fentaelk szerint — alakítható (VI) képletű vegyületté. Egy további változat szerint az (V) képletű vegyület a (II) képletű vegyület — ahol Rí jelentése metil-csoport és R2 valamely piropioesav-észtert vagy savgyököt jelent — acilezésével állítható elő. A (III) iképletű vegyület úgy állítható elő, bogy (I) képletű vegyületet valamely aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk és a kapott (II) képletű vegyületet bázis jelenlétében acilezzük. Az alábbiakban 'az {A) reakciósarozat szerinti eljárás lépéseinek további leírását adjuk meg. 1. lépés: Hidrazon képzése jól ismert reakciókörülmények között. A reakciópartner előnyösen alikil-, aril- Vagy aralkü-al delhid vagy ^keton, mint benzaldehid, aceton, benzofenon, formaldehid, levulinsav, t-butillevuliinát és hasonlóak, különösen aceton, t-butillevulinát vagy levulinsav lehet. A reakciót valamely közömbös oldószerben végezzük el, vagy, alternatív módon oldószeriként az aldehidet vagy ketont alkalmazzuk. A rea&ció optimális hőmérséklete 10—50 C° között változik. 2. lépés: Valamely p-klórbenzoesav-halageniddel vagy p-klórbenzoesavanlhidriiddel történő acilezés bázis, előnyösen valamely szerves bázis, mint tercier amin (piridin, trietilamin) jelenlétében. A reakciót célszerűen 25 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. 3. lépés: Savkatalizált hasítás, előnyösen valamely közömbös oldószer jelenlétében, amelyben a (IV) képletű vegyület nem oldódik '(pl. etilaoetát). A reakcióban legalább (katalitikus mennyiségű vizet, vagy kívánt esetben oldószerként vízfelesleget alkalmazunk. A reakció hőmérséklete előnyösen 10 és 50 C°, célszerűen 25 és 40 C° közötti érték. 4. lépés: Az 1. lépéssel analóg. 5. lépés: Levulinsavval vagy észtereivel valamely erős sav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, valamely közömbös oldószeríben végrehajtóit kondenzáció és ciklizáció. A levulinsavát előnyösen szervetlen sav, különösen ásványi sav, mint sósav jellenlétében, 50—100 C, előnyösen 70—90 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, oldószerként pl. dioxánt, aicetonitrilt vagy dimetoxietánt használunk. Kívánt esetben a levulinsav vagy észterei feleslegben alkalmazva mind oldószerként, mind reagensként felhasználhatók, vagy levulinsav, illetőleg észterei más oldószerekkel, -előnyösen levulinsav használata esetén, •keverve is alkalmazhatók, na ilyen típusú ol-5 dószerre van szükség. 6. lépés: Levulinsavval vagy észtereivel valamely erős j0 sav jelenlétében, magas hőmérsékleten, közömbös oldószerben végrehajtott ciklizáció. A levulinsavát előnyösen valamely szervetlen sav, különösen ásványi sav, mint sósav jeilnlétében 50 és 100 C°, célszerűen 70—'90 C° közötti hő-15 mérsékleten reagáltatjuk. Oldószerként pl. dáoxánt alkalmazunk. Az esetben, ha az Rt és R2 helyettesítők valamely levulinsav- vagy levulinsavészter-maradék részét képezik, a ciklizációs léipésben a levulinsav vagy észterének al„ kalmazására nincs szükség. Kívánt esetben azonban a levulinsav vagy észterei bármelyik esetben oldós zenként is alkalmazhatók. Ilyen típusú oldószerként előnyösen levulinsaviat használunk. 25 £0 7. lépés: Erős sav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, valamely közömbös oldószerben végrehajtott ciklizálás. Erős savként előnyösen valamely szervetlen sav, célszerűen valamely ásványi sav, mint sósav alkalmazható. A hőmérséklet 50 és 100 1C°, célszerűen 70 és 90 C° közötti érték lehet. Oldószerként pl. dioxánt, aoetomiJtrilt, levulinsavát, vagy észtereit, vagy dimetoxietánt használunk. Ha a levulinsav észterét alkalmazzuk, az észtercsoportnak a ciklizáció körülményéi között könnyen eltávolíthatónak kell lennie (pl. t-butil- vagy tetrahidropirainil-észter). Ha R3 jelentése nem hidrogénatom, előnyösen 40 fölös mennyiségű savat használunk. Az (I) képletű vegyületben R/, jelentése hidrogénatom vagy előnyösen valamely szulfonát csoport lehet. Mivel ismeretes, hogy a, hídrazi-45 nok instabil vegyületek, a hidrazonképzést előnyösen a stabilabb szulfonát-vegyülettel, vagy kívánt esetben a hidrazin hidroMoridjávai hajtjuk végre. Az 1. lépésben a reakció teljessé tételének biztosítása céljából a hidrazonképzési 50 reakciőslegy pH-ját valamely puffer segítségével előnyösen 4—8 értékre állítjuk. Erre a célra előnyösen valamely alkálifém- vagy alkáliíöldfén-Hacetátot vagy -hidroxidot, mint nátriumacatátot vagy nátriumhidroxidot alkalma-55 zunk. A 2. reákciólépésben az acilezést valamely . bázis, előnyösen valamely szervetlen bázis jelenlétében végezzük, de Sdhotten-Baumann-típusú acilezés is alkalmazhaító. Azt találtuk to-60 vábbá, hogy (II) képletű hidrazon-vegyületet felhasználás esetén a a-nitrogén acilezése azzal a külön előnnyel jár, hogy az acilezés kizárólag az G-nitrogénen következik be. Az e reakcióval előállított (III) Iképletű vegyületek R| 65 és R2 helyén a fentiekben már megadott he-2