157143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-p-klórbenzoil-2-metil-5-dimetilamino-3-indolecetsav előállítására
157143 6 lyettasí tőket hordozhatják. Speciális eseteikben Rt és R2 levulinsaivből vagy annak észtereiből vezethető le; e vegyületet az (V) képlet mutatja be. A 3. lépést a találmány további különleges foganatosítási módja. Azft találtuk ugyanis, hogy az alkalmazott 'reakciókörülmények között a hidrazom szelektív hasadása anélkül megy vég'be, hogy az ct-nitrogénen levő aoil-csopoirt lehasadna. E lépés illy módon a találmány még további foganatosítási módja, alhol a (IV) képletű vegyület valamely acilezett hidrazoLiból állítható elő. Ennék következtében a 3. lépés a 3-indol-ecetsav (IV) képletű vegyületből történő előállításának igen fontos szakasza. A 4. lépés az acilezett fenilhidrazin-vegyület előállításának további útjia, ahol a hidrazonképzés a hidrazin acilezése uitán történik. Ebben a lépésbein, ha a hidrazint só formájában használjuk, az oldat pH-ját puffer segítségével előnyösen 4—8 (közé állítjuk be. Az 5. lépés az indol^S-eeetsav végtermék előállításának legközvetlenfeibb útja. E lépés alkalmazása akikor a legelőnyösebb, ha a közbenső acilezett hidrazonvegyületeik — azaz a (III) vagy (V) képletű vegyületek — elkülönítésére nincs szükség. E lépésben reagensként előnyösen levulinsavat használunk, de a levulinsav könnyen lehasítható észteíeii, mint a t-bultilvagy tetralhidropiranil-észtereik is hatásosan alkalmazhatók. A reakció körülményei között az észtercsopoirt lehasad és a (VI) képletű végtermék a szabad sav lesz. A 6. lépés a (VI) képletű vegyület előállításának további módját mutatja be. Ebben a lépésben a hidrazont közvetlenül, a (IV) képletű vegyület előzetes előállítása nélkül ciklizáljuk (VI) képletű vegyületlté. Ha a (III) Iképletű vegyületben Rí és R2 jelentése olyan, hogy a hidrazon az (V) képletnek felel meg, a ciklizálás levulinsav, vagy annak észtere alkalmazása nélkül könnyen végrehajtható. Ha viszont Rj és R2 nem propionsavat, annak észterét és metilcsopartot jelent, a ciklizálás során reagensként levulinsavat vagy annak észterét alkalmazzak. Ilyenkor az R| és R2 csoportok levulinsiavra cserélő dnfelk le, A (VI) képletű vegyületekhez vezető reakciók kívánt, esetben egy lépésben hajthatók végre. Az (I) képletű vegyület magasabb hőmérsékleten levulinsaavval és valamely p-klórbenzoesavhalogémddel (előnyösen p-klorbenzoilkloriddal) keverhető össze. Alternatív módon a (II) képletű vegyület is elegyíthető magasabb hőmérsékleten levulinsavival és valamely p-klórbenzoesavihalogeniddell. Egyik esetben sincs szükség sav hozzáadására, mert a p-klóAenaoesavhalogenidet felhasználó acilezési reakció során keletkezik annyi sav,, amennyi az indolképződésíhez szükséges. A találmány szerint előállított (VI) képletű vegyületeik nagyfokú gyulladásgátló hatással rendelkeznek és olyan betegségek kezelésénél nyernek alkalmazásit, melyek a gyulladásgátló szerek alkalmazásával gyógyíthatók. Erre a célra a fenti vegyületek kapszulák, tabletták és hasonló készítmények formájában, 10—500 mg/nap dózis értékeikben alkalmazhatók. 5 Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 10 40 1. példa: t-butillevulinát-p-dimetilaimino-fenilhidrazonja 8,73 g p-dimetilamino-fenilhidrazim 100 ml 90%-os etanollal képezett szuszpenzióját nitro-15 génatmoszféráiban 60 C°-ra melegítjük. A" fenti szuszpenzióhoiz 30 ml vízben oldott 5,7 g nátriumacetátot, majd közvetlenül ezután 9 g t-butillevulinátot adunk. A kapott oldatot 25 C°-ra lehűlni hagyjuk, majd 200 ml hideg vízbe önt-20 jűk, a csapadékot szűrjük és vákuumban P2O5 felett szárítjuk. la. példa: 25 Aoeton-^-dám'eitilamino-fenilhidrazon) 38 g nátírium-p-dimetiilaimino-fenilhidrazin-szulfoná't 150 ml etanollal képzett szuszpenziójához nitrogénatmoszftérában, keverés közben 25 30 ml tömény sósavat adunk. A reakicióelegyet 1 órán át 65—70 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 100 ml vízben oldott 24 g nátriumaoetátot, majd 18 g aoetont adunk. Az elegyet 30 percen át 10 és, 1'5 C° 35 közötti hőmérsékleten keverjük, majd a szilárd aoeton-(4-dimetilamino-fenilhidrazon)-t szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2. példa: t-butillevuIinát-(4-klórbenzail)-4'-dimetilam,iniofeinilhidirazion 18,5 g pnklárbanzöilkOorid 100 ml éterrel ké^5 pezetit oldatához nitrogénaitmoszfiérában, 0—5 C° \ közötti hőmérsékleten 30 perc alatt cseppanlkent Ni 00 ml benzolban oldott 30 g t-butlievulinát-p- * -diímeítilamiino-ifeniMdrazoint adunk. Az elegyet 5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A 50 kiivált pirídin-hidirokloíridot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bönitöményítjük. Az olajos morodékot 5—6 irész forró ciklohexánfoain oldjuk és kristályosodni 'hagyjuk. A kristályos terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. 2a. példa: 6ü AoetanH[(aHp-klórbenzoi 1 l)-4-dimetilaminofenil-hidrazon] 8,0 g piridin 50 ml száraz benzollal képezett oldatához 17,5 g p-klórbenzoilkloridot adunk. A reaikcióelegyet 0 C°-ria hűtjük és részletenként, 65 rázogatás közben 17,8 g aceton-(4-dimetilami-3
