157142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l6-metil-4-pregnen-3béta-01-20-on származékok előállítására
157142 6 vagy szénhidrogénekkel, pl.••benzollal képezett elegyei alkalmasak. A reakciót előnyösen szobahőfokon folytatjuk le és az kb. 1/2—3 óra alatt befejeződik. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a reakcióelegyet adott esetben az alkalmazott oldószer forrpontjáig hevítjük; ilyen körülmények között megfelelően rövidebb reakcióidőkre vain szükség. Nátriumbórlhidriddel metanolban célszerűen kb. 0 C° és a szobahőfofc közötti hőmérsékleten reagáltatunk; ilyen körülmények között a reakció kb. 1/2—3 óra alatt, magasabb hőmérsékleten megfelelően rövidebb idő alatt megy végbe. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy további lehetséges módja az, hogy valamely 3/?,20-diaciloxi-17a4iidroxi-4-pregnént, amely a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek felel meg, cinlkkel kezelünk, majd a kapott termékét hidrolizáljuk. E reakcióhoz kiindulóanyaigként elsősorban a 3:/?,20-diacetoxi'-vegyületek alkalmasak. Vagy oly módon dolgozunk, hogy a kiindulóanyagot cinkpor jelenlétébein 150—200 C°, előnyösen 180 C° körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt szublimáljuk. (Serini-Logemann-realkció), vagy pedig toluoiban cinkporral forraljuk néhány óra hosszat a kiindulóanyagot (toluol helyett más hasonló közömbös oldószer is alkalmazható). A reakció folyamán a 17-szénátómon inverzió következik be. Ä kapott 3í/?-aciloxi-17^izoJ4--pregnen-20-ont azután valamely erős bázissal vagy. erős savval kezelve élszappanosítjuk és egyidejűleg izomerizáljuk a 17-szénatamon. E • célra előnyösen metanoLos vagy etanolos nátron- vagy kálilúgot alkalmazunk, 1—4 órai forralással. A találmány értelmiében • kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű 16aill. 16;yö-Jmetil-iprogeszteroinok vagy már ismert vegyületek, vagy az -ismertekhez- hasonlóan könnyen előállíthatók. így pl. a 6/?-klór- ill. 6|8-tbróm-16-metil-pirogeszterono!k a megfelelő 16-anetü-progeszteronok 3-etil-enolétereinek N-klór- vagy N-brómszukciniddel való reagáltatása 'útján állíthatók elő. Ha a 6/f-halogénvegyületeket erős savakkal, pl. jégecetes vagy kloroformos közegben hidrogénkloriddal kezeljük, a megfelelő Sa-íhalogénszármazékokhaz jutunk. Azok a kdindulóanyagok, amelyek egy további kettőskötést tartalmaznak a 6(7)-thelyzetbet, a megfelelő telített lß-imetil-progeszteronokból állíthatók elő, klóranillal való reagáltatás útján. Az oly (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 metügyököt, R 2 és R 3 pedig együtt egy metiléncsoportot képviselnek, a megfelélő 6-16~dimetil-progeszteiroinokból állíthatók elő, 2,3-diiklór-5ji 6-diáám-il,4-benzokinoninal (ill. adott esetben előzőleg még klóranillal is) a megfelelő 1-dehidro- (ill. 1,6-bisz-déhidro) -származékokká való dehidrálás, majd ez utóbbiak trimetólszülfoxóniumjodiddal a megfelelő la,2a- 155 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 -metilén-16a- és -16^-metil-^progeszteronná (ill. ennek 6-dehid'ro-szárimazékává) való átalakítása útján. Az - lia,2ia-metilén-6^dehidro-Jvegyületek diazometánnal való reagáltatás útján is előállíthatók az 1,6-bisz-dehidroszármazékokból. A hasonló módon nyerhető, 64helyzetben helyettesítetlen ltt,2a-metilén-6-dehidro-l 6-imetil~pr ogeszteronok az alábbi módon alakíthatók át a megfelelő 6-jhalogén-6-dehüdroHS'zár;mazékokká: a kiindulóanyagot pl. először valamely persawal a megfelelő 6a,7la-epoxiddá alakítjuk át, ez utóbbit hidrogénkloriddal reagáltatjuk és a képződött la-klóirmetil^6-iklór-16a- ill. -l'6í/?-metil-6-dehidroHprogeszteroht valamely bázissal, pl. kollidinnal kezeljük, amJkoris a ciklopropán-gyűrű záródik és la,2!cc-metilén-64klór-16o:- ill. -li6^me|til-6-déhidro-progeszteroin keletkezik. Hasonló módon nyerhet a 6-brám-6-dehidro-vegyület ugyanennek a kiíiindulóanyagnak sósavval való reagál tatása a kapott la-klórmetil-16a- ill. -le^metil^e-dehidiro-progeszteronnak valamely szerves persaivval Qajia-epoxiddá való átalakítása, majd ennek brómhidrogénsawal jégeoetben történő egyidejű dethidratizálással végbemenő felhaisítása és kollidinnal lefolytatott gyűrűzárása útján. A fentebb említett l«-klórmetil-6a,7a-epoxi-16a- ill. -16/3-metfil^progeszteronnak fluoirhidrogénnél kloroform és tettfahidrofurán elegyében való reagáltatása, majd ezt követően jégecejbben birómhiidrogénsavval lefolytatott vízlehasítás és kollidinnal történő gyűrűzárás útján az lla^ia-metilen-ö-fluor-ßdehidro-16a- ill. -lB^nmetil-progeszteront kapjuk. A 16« - ill. 16^-metilHprogeszteironnak a megfelelő 3-enoléterré való átalakítása, trifluormetilj ódáddal való reagáltat ás és ezt követő savas kezelés útján ßa-trifluarmeitil-lßia- ill. -16i/3--metil-progeszteiront kapunk; ezekből a vegyületekből klóranillal és 2í3-diMór-5,6-didán-l,4--benzokinonnal történő dehidrálás útján az 1,6--bisz-demdro^zármazékokalt kapjuk, amelyek diazometánnal vagy trimetilszulfoxóniumj odiddal való kezelés útján a megfelelő lia,2a-metilén-6-trifluormlétil-6-deíhidroj prag'eszteroinná alakíthatók át. A 6(7)-ihelyzetben telített kiindulóanyagok előállíthatók a 6-dehidro-progeszteranok redukálása útján is; 1%-os palládiuimos aktívszén jelenlétében, etanolban, valamely szerves vagy szervetlen bázis hozzáadásával történő katalitikus hidrogénezéssel a ^helyettesített vegyületeket kapjuk; a 6-dehidro-szárimazék ciklohexánnal alkoholban, palládiumos aktívszén jelenlétében való reagáltatása a 6^-helyelttesített származékokhoz vezet. A (III) általános képletű kiindulóanyagok a megfelelő 17ía^acetoxi-progeszteronok pl. lítiumalumíniumhidriddel a megfelelő 3/?,17ia,20-triolokká való redukálása és ezt követő részleges acilezés útján állíthatóik elő. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagok jellemző példáiként az alábbiak említhetők: 3
