157142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l6-metil-4-pregnen-3béta-01-20-on származékok előállítására
157142 7 -8 6ß- és 6:/?-fluo;r~16a-metil-progeszteron,. 6 er- és 8:/Míuor~16>/3-metil-^pirogesz:teron, 6»- és fí/J-klór-löia-metil-progeíazteron, 6a- és ö^-klor-lß/J-metil-progeszteron, 6a- >és S/J-bróim-iea-metdl^pirogsszteron, 6a- és 6:/?-brám-16/3-metil-progesz'teron, 6a, 16a-,- ßa,W,ß-, 6ß,16u-és 6^,16/?-d;imeitil-progeszteron, 6a- és 6/?-trif luoiranetil-1 ßa-metil-pr ogeiszteran, 6a- és 6/?-trifluormetil-1 6/»-metilnprogeszterom, 6-fluor-, 6-lklár-, 6jbróm» és 6-trifluorme !ti l l-6--delhidro-lQa-metil^progeszteiroin, 6-fluor-, 6-iklór-, 64>rám- és _ 6-trif luarmeltil-6--dehidro~16/?-metiI-progeszteron, 6,16a- és ö^ö/^dimetil-ö-demdro-progeszterain, valamint a megfelelő la,2ia-metilén-vegyületek. A (III) általános képletű kiindulóanyagok jellemző példái: 3/?,20-diaceito>xi-6;a- és -6J ő-fluoír-16a-'metil-4-p regnen-17a-ol, 3ß,20-diaoeltoxi-6a- és -6^-fluor-16^metil-4-pregman^l 7ia.Höl, 3/?,i20-diacetoxi-6a- és -6/?-bróm-16a-metil-4--pneignen^l 7ö-ol, S/S^Ondiacetoxi-e«- és -ö/S-klor-ie^-metiM-pr egnen-17ia-ol, 3/?,20-diaaceitoxi-6a- és -6/3-íbróm-16a-metil-4--pregnen-17ía-ol, S/^O-diaoetoxi-fta- és -6^bróm-16i/?Krnetdl-4--pregnen-17a-ol, 3/J,20-diacetoxi-6a,16;a-diimetil-4-pregnen--17«-ol, 3;^,2i 0-di!aeetoxi^6ia,16j6-'dimetil-4-pregne i n-17ia-ol, 3/J,20^diaoetoxi"&a,l&a-dimetdl-4-pregnein-17a-ol, 3ß, 2i0-diaoetoxi-6:/3, 1ö/^diiinetil^-pregnen-17a-ol, 3/?,20-diaoettoxi-'6a-trifluormetil-16a-!meti:l-4--ipregnien^l7a3<)I, S/S-diaoetoxi-ei/S-trifluormetil-lfta-imetiM-pregnen-17a-ol, 3í S,20-diaoetoxi-6a-trifluorme , til-16/?-metil-4--pregnien-17ia-ol, 3/3,2i0-diaeetoxi-6i/S-trifluQrmteitia-16i/?-metil-4--pregnen-17a-ol, 3/?,2ü-diáoet©xi-6-fluor-, -6-iklór-, -ö^brám és -6--trifluormetiH6a-metil-4,6-preginadien--17ia-ol, ä^^O-di'aoetoxi-ie^fluor-, -6-iklór-, -6Jbróm és -6-jtoifluoTmetil-l-6/S-Tn.etil--4,6-pregn,adien-17a-ol, 3í ö,2 l 0-diaoetooxi-6 ; 12ia-dimetil-4,6-pregnadien--17ta-ol, 3/?,20-diaoetoxi-"6,12:/?-di.metil-4,6-pregnadien--17a-ol, valamint a megfelelő la,2aMmetilén-vegyületek. Előnyösen a csatolt rajz szerinti (la)—(Id) általánois képletnek megfelelő vegyülelteket — e képletekben R1 jelentése (megegyezik a fenti meghatározás szerintivel •— állítunk elő. Az említetit termékeik sorában különösen előnyösek azok, amelyek 16a-metilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás termékeinek a kapoltt reakcióelegyeikiből való elkülönítése a szokásos módszerekkel, extrakció, kristályosítás és/vagy kromatográfia útján történhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az ember- és állatgyóigyászatban, a szoikásois gyógyszer-vivőanyagok felhasználásával előállítoitt gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek alkalmazásra. Vivőiasnyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi, alkalmazásra '(megfelelnek és amelyek a találmány szerinti új hatóasnyag'>olkík[al nem lépnek reakcióba; ilyenek pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézruimsztearát, talkum, vazelin és koleszterin. Parenterális ajkaknazásra különösen oldatok, előnyösein olajos vagy vizes oldatok; továbbá szuszpenziók vagy emulziók, enterális alkalmazás céljaira tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök vagy krémek készíthetők, ezeket a készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk is, elkészítésükhöz pedig segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerekeit, továbbá az ozmózisos nyomás befolyásolásiára alkalmas sókat és/vagy puffer-anyagokat is alkalmazhatunk. Ezeket az új vegyületeket 0,1 mg és 50 mg közötti adagolásban, előnyösen 0,5—5 mg-os adagokban kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 0,72 g 6a,:l®a-dimetil-4-pregnen-3/ S-ol-20-on-20-szemiikairbazont (amelyet oly módom állíthatanolban pirrolidinnel reagáltatva 3-enaminná tanilban pirrolidinnel reagáltatva 3-enaminná alakítunk, ezt 20-szemikarbazonná alakítjuk át, savval szelektíven Sa^Sa-dimetil-progeszteiron-20-szemika:rbazonl ná hidrolzáljuk és ezt metanolban náitiriumibóirhidriddel redukáljuk) 12 ml dioxán, 6 ml víz és .0,5 ml píroszőlősav elegyében 20 percig hevítünk 95 C°-os hőmérsékleten. A reakcióé-legyet vízzel, hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuik. A mietilénkloridos kivonatot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékból petraléterrel kristályosítva 0,51 g 6a,16a-dimetil-4--pregnen-í3'^-ol-20-ont kapunk, amely aceton és petroléter elegyéhől történő ótkristályosítás után 131—134 C°-on olvad; [o]D = +90,7° (dioxánban). 0,4 g 6a,16a-dimetil-4-pregnen-3,/3-ol-20-on-20--etilénketál és 20 mg oxálsav 30 ml etanollal ké-6a-fluor-16a-metil-4-preg!hen-i3l J i?-ol-20-on, 65 op.: 164—167°; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 eg 2. példa: 4
