157142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l6-metil-4-pregnen-3béta-01-20-on származékok előállítására

3 157142 4 Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő funkcioinális 20^ketaszá:nmazékok szolvolízise, előnyösen hidrolízise útján nyerhetjük. E célra előnyösein alkalmazható ketoszáirmazékok a szemákiarhaz'oniok és az etilénketálak. A sziemikarbazonokat önmagában ismert módon áltlíthíajtijuk elő a (II) általános Sképletű progeszteranszármiaaáikdk'ból, olyképpen, hogy előbb ezek S-keto-csoportját enamin alakjában lekötjük, majd a vegyületet szem'ikarbozdddal reagáltatjuk, a 3-ketocisopoirtot híg Hawaii ismét felszabadítjuk, majd pl. nátriumibórhidriddel redufcálumk. Az etilénketálok pl. a megfelelő 3/8--Mdroxi-5-pregna~20-'an vegyületek ketálozása, ezt követő Oppenauer-oxlidáció és a 3-helyzetbefli íredukció útján állíthatók elő. További, e célra .alkalmas funkcionális származékok az (I) képletű vegyületek ketáljai, pl. a dimetil-, dietil-, propiiléniketálok, a tioketálok (etilén-, propilén-, dimetil-, dietiltiofcetálok), hemitioiketálok (etilén-, propilén-, dimetil-, dietimemistJoketálok), tioeraoléterak, ciámhidriinek, oximok, fetn.ilhidroizinük és a Grignard-származékok (pl. Grign ar d-T-tszármiazékok). Az említett 20-fcetoszár;mazékok szolvolízise a szokásos, az irodalomban ismertetett módszerekkel folytatható le. A ketálokat előnyösen híg savakkal való kezelés útján hasíthatjuk. E célra savként pl. sósav, kénsav, perklórsav, foszforsav, p-toluolsZuM'onsav, oxálsav, ecetsav, továbbá Lewis-féle savaik, mint bórtrifluorid-éterát alkalmazhatók. Ezek mellett rendszerint 'még egy közömbös oldószert, mint metanolt, etanolt, acetont, dioxánt, étert tetrahidrofuránt, benzolt, kloroformot vagy metilénkloridot vagy az említett oldószerek elegyeit alkalmazzuk, adott esetben víz hozzáadásával. Az ecetsav egyidejűleg reagensként és oldószerként is szolgálhat. A ketál hasítása már szóbahőfokon végbemegy, dolgozhatunk azonban magasabb, egészen az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleten is. Az alkalmazott körülményektől függően a reakció néhány perctől 24 óráiig terjedő idő alatt megy teljesen végbe. A tioketálok és tioenoléterek célszerűen higanyklorid és kadmiuimkaríbonát elegyével szo~ bahőfokon vagy melegítés közben, előnyösen vizes acetonban való kezeléssel vagy híg sósavas vagy kénsavas hidrolízissel hasíthatok. A hemitioketálokat ugyanezzel a savakkal, higanyklariddal vagy Raney-nikkellel, pl. ecetsavban nátriumacetát jelenlétében hasíthatjuk. A szemikarbazonok, oximok, fenilhidrazonok és Girard-T-származékok is savas közegben hasíthatok, a cián'hidrinek viszont bázisokkal, mint me'tanolos káliuim^metiláttal vagy piridinnel. A hasítás lefolytatható valamely karbonilvqgyület jelenlétében is, amely azután a felszabaduló reagenssel a megfelelő ' származék képződése közben reakcióba lép. így a szemikarbazonok előnyösen piroszőlősavval való kezelés útján alakíthatók át a szabad ketovegyületekké. Dolgozhatunk ennek során pl. vizes dioxánban vagy vizes ecetsavban, szdbahőfokon vagy előnyösebben magasabb, az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületeik előállíthatók továbbá a (II) általános képletű progeszteronszármazékok nátriumibóríhidriddel piridinben vagy vízmentes izopropainolban, szobahőmérsékleten lefolytatott szelektív redukciója útján. is. Az irodalomból ismeretes, hogy ilyen körülmények között az oly prqgeszteronokban, amelyek 20nketoasoportja nincsen sztérikusan, pl. egy 174ielyzetbeli helyettesítő által védve, a 3-ketocsoport szelektíven redukálódik. A 2:0-helyzetbeli ketocsopoirtot ez a redukció lényegileg nettn támadja meg és kb. 4 órától 24 óráig terjedő reakcióidő alatt a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Előállíthatók az (I) általános képletű vegyületek előnyösen oly módon is, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet önmagában isimert módon diboiránnal reagáltatunk közömbös oldószeríben és a képződött adduktot azután hidrolizáljuk. Közömbös oldószerként e célra különösen éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán és diglim (dietilénglikoldimetiléteir) alkalmasak. A reakciót előnyösen 0 C° és 35 C° közötti, különösen pedig a szobahőfok körüli hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakció 1/2— 3 óra alatt általában befejeződik. A diborámt előnyösen nátriumbórihidridből és bártrifluorid-éterátból állítjuk el. A képződött addukt hidrolízise önmagukban ismert módszerekkel, •pl. vízzel, savval vagy alkalikus oldatban alkalmazott hidrogénperoxiddal történhet. Ha savas közegben hidrolizálunk, akkor a reakciókörülményeket oly módon kell megválasztani, hogy ne következzék be dehidratizálódás, amiely a megfelelő 2,4-dién- ill. 2,4,6-trién-vegyület képződésére vezet. Azt találtuk továbbá, hogy a (II) általános képletű vegyületeik k'tiumalumínium-tri-terc.butoxihidriddél közömbös oldószerben vagy nátriumbórhidriiddel metanolban való reagáltat ás útján, tehát a különleges „izopropanol-effektus" alkalmazása, nélkül is szelektíven, csupán a S-hélyzetben redukálódnak. A technika ismert állása alapján ilyen körülmények között csupán a 17-helyz étben helyettesített vegyületek esetében lenne egy ilyen szelektív redukció váriható. Meglepő módon azonban a Iß-helyzetbeli metilcsoport is védő hatással van a 20-kefocsoportra, úgy, hogy a 20-lket»csoportot a reakció ilyen körülmények között nem támadja meg.. Emellett e módszerek alkalmazásával rendszerint jobb termelési, hányadokat érünk el, mint az' ismert módszerek esetében. • A lítiumalumínium-tri-terc.butoxihidriddel való redukáláshoz oldószerként elsősorban éterek,, mint dietiléter, düzqpropiléter, tetráhidrofurán vagy dioxán, valamint ezek egymással 10 lb 20 25 30 35 40 45 50 55 (iO 2