157120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
157120" 6 kapott termék valamely R3 NH2 képletű aminnal (ahol R3 jelentése a fent megadott) történő reagáltatásával» a 994 918, 1 023 214 és 1 069 345 sz. brit szabadalmakban leírt módon állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik fogamatosítási módja szerint az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű morfolinszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű a-aril-alkil-származékból (mely képletben R1, R 2 és X jelentése a fent megadott és R4 jelentése a-aril-alkil-gyök) az a-aril-alkil-gyököt eltávolítjuk, majd az ily módon kapott szabad bázist kívánt esetben valamely savval sav-addiciós sóvá alakítjuk. R4 jelentése előnyösen benzil-gyök. Az a-aril-alkil-gyököt katalitikus hidrogéne*zés,sel, pl. hidrogénnel palládium-szén katalizátor jelenlétében, hígító- vagy oldószerben távolíthatjuk el. A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre és a reakciót előnyösen savas katalizátor, pl. sósav jelenlétével gyorsíthatjuk. Az a-aril-alkil-gyököt alternative oly módon is eltávolíthatjuk, hogy >a (III) képletű vegyületet valamely alkil-klórformiáttal (pl. metilvagy etil-klórformiáttai) reagáltatjuk, mikoris az a-aril-alkil-gyök helyén alkoxikarbonil-gyök (pl, metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-gyök) alakul ki. Az alkoxikarbonil-gyököt ezután a közbenső termékként kapott alkoxikarbonil-származék hidrolízisével távolíthatjuk el. Az «-iaril-aMl-szánnazék és az al'kil-klórformiát reakcióját hígító- vágy oldószerben (pl. benzolban) hajthatjuk végre és az átalakulást hő alkalmazásával (pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján történő melegítéssel) gyorsíthatjuk, vagy tehetjük teljessé. Az alkoxikarbonil-származékok hidrolízisét valamely alkáli (pl. nátrium- vagy káliumhidroxid) segítségével valósíthatjuk meg. A reakciót vizes hígító- vagy oldószerben hajthatjuk végre (pl. víz, vizes metanol vagy vizes etanol). A hidrolízist hő alkalmazásával gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé (pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján történő melegítéssel). Megjegyezzük, hogy amennyiben az X aril-gyök reakcióképes szubsztituenst tartalmaz (pl. telítetlen szubsztituenst pl. alkenil-, alkeniloxivagy alkiniloxi-gyököt); vagy valamely , hidrogenolízissel eltávolítható szubsztituenst (pl. benziloxi-gyököt vagy halogénatomot pl. klóratomot), és az a-aril-alkil-gyököt katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, úgy az említett reakcióképes szubsztituensek is változást szenvedhetnek, így pl. az alkenil-gyököt alkil-gyökké; az aQifeanüoxi- vagy alkíMloxi-gyököt alkoxigyökké redukálhatjuk; a benziloxi-gyököt hidroxi-csoporttá hídrogenolizálhatjuk; a klóratomot hidrogénatomra lecserélhetjük. Ennek értelmében ha az X arü-gyök a fentiekben definiált reakcióképes szubsztituenst vagy egy katalizátorméregként működni képes alkiltio-szUbsztituenst tartalmaz, úgy az a -aril-alkil-5 -gyök eltávolítását célszerűen a másik, alkilklórformiátos módszerrel végezhetjük el. A fenti foganatosítási módnál felhasznált a-aril-alkil-származékokat a megfelelő morfolin-5-on-származékok komplex fémhidridek se-10 gítségével (pl. litiumalumíniumhidrid) történő redukciójával, az (I) képletű morfolin-származékok a találmányunk tárgyát képező eljárással történő készítéséhez hasonló módon állíthatjuk elő. 15 Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként legalább egy, (I) képletű morfolin-származékot vagy savval képezett addíciós sóját és gyógyászatilag alkalmas hígító- vagy hor-20 dozóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel pl. oráMs vagy parenterális adagolásra alkalmas 5 formában, különösen tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injektálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, vagy diszpergálható por alakjában készíthetjük ki. A készítmények a morf olin-származékon vagy sóján kívül adott esetben egy víagy több ismert gyógyszert is tartalmazhatnak. 30 E gyógyszerek pl. neuroleptikus szerek (pl. chlorpromazine, prochlorpermazine, trifluorpe-3 razine és haloperidol); más szedatív szerek és trankvillánsok (pl. chlordiazepoxide, phenobarbitone, amylobarbitone); antikonvulzív szerek (pl. primidone és phenytoin); /?-adrenergikus blokkoló szerek (pl. propranolol), a Parkinson-40 kór kezelésénél felhasznált gyógyszerek (pl. benzhexol) és más antidepresszív gyógyszerek (pl. imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline), és amphetamine-típusú gyógyszerek és monoaminooxidáz inhibitorok (pl. 45 phenelzine és mebanazine) lehetnek. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények előnyösen orális beadagolásra alkalmas tabletták és kapszulák lehetnek, me-50 lyek 10—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a humán-gyógyászatban szorongásos és neurotikus állapotok kezelésére és depressziós betegségek kezelésére vagy megelőzésére a szo-55 kásos módon alkalmazhatjuk. A betegek célszerűen napi 5—400 mg hatóanyag össz-dózist kapnak. Igen reaktív vegyületek felhasználása esetén a készítményt előnyösen oly módon dozírozzuk, hogy a beteg napi 5—400 mg hatóanyagot 60 kapjon, napi 3- vagy 4-szeri adagolás mellett. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő 65 mennyiségek súlyrészekben értendők. 3
