157120. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
157120 atomot tartalmazó halogénalkil- és halogénalkoxi-gyökök (mint trifluormetil és 2,2-diklór-1,1-diifluoiretoxii); alkenil-, .alkeniloxi-, alkilmloxi- és cikloalkoxi-gyökök (mint legfeljebb 6 szénatomos alkenil-, alkeniloxi-, alkiniloxi- és cikloalkoxi-gyökök, pl. allil, alliloxi, propargiloxi és ciklopentoxi); aril-, ariloxi-, alkil-, ariloxi-, aralkil- és aralkoxi-gyökök, pl. legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aril-, ariloxi-, alkilariloxi-, aralkil- és aralkoxi-gyökök (mint fenil, fenoxi, 4-töliloxi, benzil és benziloxi); alkoxialkil-gyökök, pl. legfeljebb 5 szénatomos alkoxigyökkel helyettesített, legfeljebb 5 szénatomos alkil-gyök) (mint metoximetil-, etoximetil- és n-^ -propoximetil-gyök); hidroxi- és metiléndioxigyök. Az X aril-gyök továbbá indanil- vagy'tetrahidronaftil-gyököt is jelenthet (pl. 4-indanil, 5-indanil, 5,6,7,8jtetrahidro-l-naftil, vagy 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil), mely gyökök kívánt esetben egy vagy több szubsztituenssel, különösen egy vagy két halogénatommal, alkil- vagy alkoxi-csoporttal (pl. klóratom, brómatom, legfeljebb 3 szénatomos alkil- vagy alkoxi-gyök, pl. metil, etil, metoxi vagy etoxi) helyettesítve lehetnek. A timoleptikus (antidepresszív) hatással rendelkező (I) képletű vegyületek előnyös képviselői azon származékok, melyekben R1 és R 2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 3 szénatomos alkil-gyök, vagy allil-gyök és X jelentése fenil-gyök, mely a gyűrű 2-es helyzetében egyetlen szubsztituenst tartalmaz és e vegyületek savakkal képezett addíciós sói. A fenil-gyök 2-helyzetében előnyösen az X-fenil- vagy naftil-gyök lehetséges szubsztituenseikónt felsorolt csoportokat tartalmazhatja. Különösen előnyösek azok az e csoportba tartozó vegyületek, melyekben R1, R 2 és R 3 jelentése hidrogénatom és X jelentése fenil-gyök, mely egyetlen szubsztituensként a 2-helyzetben halogénatomot (pl. klóratomot), legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkeniloxi-gyököt (pl. metil, etil, metoxi, etoxi, n-propoxi vagy altiloxi-gyököt), vagy fewil- vagy fenoxi-gyököt tartalmaz. Különösen előnyös timoleptikus aktivitással rendelkező vegyület a 2^(o-etoxi-fenoxi-'metil)-morfolin. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) képletű vegyületek kfflönösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 4-izopropil-2-(naf t-1 -iloximetil)-morfolin; 4-izopropil-2-(m-tolioloximetil-)morfolin; 2--(naf t-l-iloximetil)-4-t-butilmorf olin; 2-o-etoxif enoximetil-4-1 izopropilmorfolin; 2-(naft-l-iloximetil)-morfolin; 4-allil-2-(naft-l-iloximetil)--morfolin; 4-metil-2-(naft-l-iloximetil)-morfolin; 2-(o-etoxifenoximetil)-morf olin; 2-(o-metoxif enoximetil)-morf olin; 2-(o-f enoxif enoximetil)-morfolin; 2-(o-toliloximetil)-morfolin; 2-(o-n-propoxif enoximetil)-morf olin; 2-fenoximetilmorfolin; 2-(p-metoxifenoximetil)-morfolin; 2--(m-metoxMenoximetil)-morf olin; 2-(2,6-dimetoxifenoximetil)-morfolin; 2-(o-hidroxifenoximetil)-morf olin; 2-(o-n-heptiloxif enoximetil)-morfoíin; 2-(o-izopropoxifenoximetil)-morfolin; 2-^(lO^ailliiloxifenioiX'iniieítliaj^^iaopriopilmiorf olin; 2--(o-alliloxif enoximetil)-morf olin; 4-CLklopentil-5 -2-(naft-l-iloximetil)-morfolin; 4-izopropil-2-(5, 6,7,8-tetrahidronaf t-l-iloximetil)-morf olin; 4--rizopropil-2-(3,4-metiiléndioxifenoximetál)-mo'rf olin; 2-(4-indaniloximetil)-4-izopropilmorf olin; 4-izopr!opil-2-(m-trifluormetilfenoximetil)-mo'r-10 folin; 4-allil-2-(o-etoxifenoximetil)-morfolin; 2-(4-bifeniloloximetil)-4-izopropilmoirfolin; 2-(o-klórfenoxii metil)-4-izopropilmorf olin; 2-(o-etlOXifanoXimetlil-S^mietíilmorfolün; 4^izopropil-6--metil-2-(naft-l-iloximetil)-morfolin; 2-(o-klór-,5 fanoximetil)-morf olin; 2-(oHm;etiltóafenoximetü)-morfolin; és 2-(o-allilfenoximetil)-moríolm és e vegyületek savaddiciós sói. Az (I) képletű morfolin-származékok savakkal képezett addíciós sói előnyösen szervetlen vagy 20 szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, glükonátok, szalicilátok, cifrátok, aszkorbinátok, benzoátok, beta-naftoátok, adipátok vagy l,l-metilén-bisz-(2)-hidroxi-3-naftoátok) vagy savas szintetikus gyantákból (pl. szulfonált polisztirol-gyanták, mint „Zeo-Karb" 225— a „Zeo-Karb" szó védjegy) derivált addíciós sók lehetnek. Azt találtuk, hogy az (I) képletű morfolin-származékok és savaddiciós sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R 2 , R 3 és X jelentése a fent megadott) valamely komplex fémhidriddel redukálunk, majd a kapott szabad bázist kívánt esetben valamely savval történő 25 30 35 reagáltatással savaddiciós sóvá alakítjuk. Komplex fémhidridként pl. alkálifém^alumíniumhidrideket, mint litiumalumíniumhidiidet alkalmazhatunk. A redukciót inert hígító- vagy oldószerben (pl. éterben, tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxietánban) végezhetjük el és az átalakulást hő alkalmazásával gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé (pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján történő melegítéssel). 45 A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyületéket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely X—O—CH2 • CHOH • CHRi • NHR3 képletű 50 vegyületet (ahol R1 , R 3 és X jelentése a fent megadott) valamely ZCHR^OZ1 képletű vegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R2 jelentése a fent megadott; Z és Z1 azonos vagy különböző lehet és jelentésük halogénatom, pl. 55 klóratom vagy brómatom), majd az ily módon kapott X—0—CH2 —CHOH—CHR 1 —NR 3 — —COCHR2 Z képletű vegyületet ciklizáljuk. A reakcióhoz felhasznált X—O—CH2—CHOH— —CHR1 —NHR 3 képletű vegyületet valamely 60 X—OH képletű fenol (ahol X jelentése a fent megadott) és valamely CH2 —CH-CHRiZ képletű epihalohidrid (mely képletben R1 és Z'je-65 lentése a fent megadott) reakciójával, majd a 2
