157114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157114 10 zepin-2-on, 5,1. g (31 millimól) káliumjodid és feles mennyiségű ammónia 175 ml etanollal képezett elegyét 3,5 atm. ammónia-nyomás alatt álló nyomásálló berendezésben 10 órán át 80— 90 C°-on rázatjuk. A reakcióelegyböl a reagálatlan káliumjodidot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ismét etanolban oldjuk és éterrel kezeljük, majd lehűtjük. A kapott 5,6 g (38,4%) kristályos 7-fenil-9-trifluormetil-1,2,3,5-tetrahidropirimido-(l ,2-Ja) (l,4)-benzodiazepin-hidro jodid 263—282 C°-on olvad. Etanolos átkristályosítás után színtelen, 278—282 C°-on alvadó tűket kapunk. A hidrojodid semlegesítése után kapott szabad bázis ciklohexános átkristályosítás után 179—181 C°-on olvadó barnaszínű tűket kapunk. 7. példa: 30,0 g (0,127 mól) l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4--benzodiazepin-2-on 275 ml' tetrahidrofuránnal és 225 ml N,N-dimetilform.amiddal képezett oldatát 5,85 g (0,15 mól) nátriumamidhoiZ adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 52 C°-on melegítjük. Az ily módon képezett nátriumsót ezután egyszerre 78,7 g (0,5 mól) l-foróm-S-klór-propáínnal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet egy éjjelen át 75 C°-on keverjük. Az elegyet metilénklorid és víz között megosztjuk és a szerves fázist alumíniumoxidon kromatografáljuk. Hexános eluálás után folyékony, vékonyrétegkromatagráfiás vizsgálat szerint egységes 16,1 g (52,3%) l-(3-klór-propil)-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A kapott folyékony vegyületből 15,0 g-ot (48 millimól) 8,3 g (50 millimól) káliumjodidot és feles mennyiségű ammóniát 200 ml etanolban nyomásálló berendezésben keverés közben 10 órán át 75 C°-on melegítünk. A reakcióelegyet a reagálatilan káliumjodid eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet vákuumban 100 rnl-re bepároljuk. Éter hozzáadása után 289—295 C°-on olvadó 10,1 g (52,3%) 7-feml-l,2,3,5-tetrahidropirimido(l ,2-a) (1,4)-benzodiazepin-monohidrojodid válik ki. A termék etanolos átkristályosítás után színtelen, 293—295 C°-on olvadó oszlopocskákat képez. A monohidrojodid semlegesítése után a szabad bázishoz jutunk, mely éteres átkristályosítás után barna színű, 143—145 C°-on olvadó oszlopocskákat képez. A monohidrojodid .semlegesítése után a szabad bázishoz jutunk, mély éteres átkristályosítás után barna színű, 143—145 C°-on olvadó prizmákat képez. lehűlés után 47,1 g (300 millimól) l-bróm-3-klór-propánnal elegyítjük és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet keverés közben jeges vízbe öntjük és 5 metilenkloriddal extraháljuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A kapott maradék benzolos oldatát kromatografáljuk, hexánnal eluáljuk, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott kristályos l-(3-klór-propil)-7-bróm-l,3-dihidro-10 -5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (kitermelés: 13,0 g, 41,9%) éter/hexánból történő átkristályosítás után színtelen, 103—106 C°-on olvadó prizmákat képez. 5,2 g (13,2 millimól) l-(3-klór-propil)-7-bróm-15 -5-(2-piridil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2nan, 2,2 g ; (13,2 mlillimól) (kaMumjodM és 30 ml etanol elegyét feles mennyiségű ammóniával rázatás közben 10 órán át 75 C°-on melegítjük. A reagálatlan káliumjodidot szűréssel eltávolítjuk 20 és a szűrletet kis mennyiségű éterrel hígítjuk. Állás után 2,2 g (34,5%) kristályos 9-bróm-7-(2--piridil)-l,2,3,5-tetrahidropirimido(l,2-a)(l,4) benzodiazepin-hidrojiodidot kapunk, o.p: 269— 272 C°. Etanolos átkristályosítás után barna színű, 2.72—275 C°-on olvadó kis prizmákat kapunk. A hidrojodidot semlegesítéssel a szabad bázissá alakítjuk, mely ciklohexános átkristályosítás után gyengén sárga iszínű 178—181 C°-on olvadó prizmákat képez. 25 30 35 40 45 50 55 9. példa: Alábbi összetételű tablettákat készítünk: pro tabletta 9-kl,ór-7-(2-fluorf enil)-l ,2,3,5--tetrahidro-pirimido(l,2-a)(l,4)^ -benzodiazepin 5,00 mg Dikalciumfoszfát-dihidrát, őröletlen 195,00 mg Kukoricakeményítő 24,00 mg Magnéziumsztearát 1,00 mg Összsúly: 225,00 mg A hatóanyagot a kukoricakeményítővel összekeverjük és aprítógépen átvisszük. Az előkeveréket ezután a dikálciumfoszfáttal és a magnéziumsztearát felével elegyítjük. A keveréket ismét átvisszük az aprítógépen és ily módon granulátumot készítünk. A granulátumot lyuggatott lemezen visszük át és a magnéziumsztearát maradék részét hozzáadjuk. A kapott keveréket öszedolgozzuk és tablettákká préseljük. 10. példa: Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 60 8. példa: 25,0 g (7 millimól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-p, i)i1idlil)i2H-l,4-lbenzodia'Zierj(in-2-oin íés 3,9 g (100 millimól) nátriumamid 150 ml dimetilformamiddal és 200 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 2 órán át 50 C°-on keverjük. Az elegyet 65 Összsúly: pro kapszula 9-klór-7-(2-fluorfenil)-l ,2,3,5- ' -tetrahidropirimido(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin 10 mg Tejcukor 165 mg Kukoricakeményítő 30 mg Talkum 5 mg 210 mg 5
