157114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157114 8 méket 25 ml éterben oldjuk és az oldatot 50 ml hexánnal kezeljük. A gumiszerű terméket és az átlátszó anyalugot elválasztjuk. Az anyalúgból állás után 1,5 g (49,3%) kristályos 155—157 C°-on olvadó 9-Mór-7-fenü-l,2,3,5-tetrahidropirimido-(l,2^a) (l,4)-benzodiazepint kapunk. Ciklohexán/hexónból történő átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. 3. példa: 45 g (0,13 mól) 7Hkaár-l-,(34dlór-í propil)-l.,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-o-n, 21,6 g (0,13 mól) káliumjodid és feles mennyiségű ammónia 250 ml etanollal képezett elegyét zárt berendezésben 10 órán át rázatás közben 75 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet a káliumjodid eltávolítása céljából szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után színtelen, 270—275 C°-on olvadó tűk alakjában 28,5 g (49,3%) 9-klór-7-fenil-l,2,3,5-tetrahidro-pirimido(l,2-a) (l,4)-henzodiazepin-hidrojodidot kapunk. A termék olvadáspontja etanolos átkristályosítás után nem változik. 4. példa: 10,0 g (0,035 mól) 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on 200 ml száraz tetrahidrofuránnal és 75 ml desztillált dimetilformamiddal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 2,0 g (0,05 mól) nátriumamiddal kezeljük. A reakcióelegyet 2,5 órán át 50 C°-on keverjük, 10 C°-ra hűtjük, majd egyszerre 40,4 g (0,2 mól) l,3-dil>rómpropánnal elegyítjük. Az elegyet 50 C°-ra melegítjük és 2 órán át keverjük. Az elegyet alumíniumoxidon átszűrjük és feles menynyiségű vízbe öntjük. Metilénkloridos extrakció után az oldószert és a vizet eltávolítjuk, majd a . terméket éter/hexánból kristályosítjuk. A kapott 9,8 g (69%) l-(3-bróm-propil)-7-klór-5-(2--fluor-f enil)-l ,3-dihidr 0-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 92—95 C°-on olvad. Éteres átkristályosítás után 95—98 C°-on olvadó színtelen tűket kapunk. 6,7 g (0,016 mól) l-(3-bróm-propil)-7-klór-5--2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 200 ml etanollal képezett oldatát 15 g ammóniával 5 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó szilárd anyagot 5%-os nátriumkarbonát oldat és metilénklorid között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és vákuumban sárga üvegszerű anyaggá, bepároljuk. A kapott terméket éterben oldjuk és kezdődő zavarosodásig hexánt adunk hozzá. Állás után több anyagból álló gumiszerű terméket kapunk, melyet az átlátszó anyalúgtól elválasztunk. Az anyalúgból hoszszabb állás után 160—161 C°-on olvadó 1,2 g 9--klór-7-(2-fluorfenil)-l,2,3,5-tetrahidropirimido (1,2-a) (l,4)-benzodiazepint kapunk. Hosszabb állás után 0,9 g további reakció-terméket kapunk, mely 150—159 C°-on olvad. Az egyesített reakciótermékek benzol/eiklohexános átkristályosítása után 161,5—163 C°-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. 5. példa: 50,0 g (0,137 mól) 7-klór-l-(3-klór-propil)-5-10 -(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 300 ml etanollal és feles mennyiségű (41 g) ammóniával képezett oldatát zárt berendezésben 75 C°-on 44,8 g (0,27 mól) káliumjodid jelenlétében ammónia-benyomatás közben 10 15 órán át rázatjuk. A reakcióelegyet a káliumjodid eltávolítása céljából szűrjük. A kapott szűrletet vákuumban felére bepároljuk és a további káliumjodidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet lehűtése után 234—235 C°-on olvadó barna kris-20 tályok alakjában 39,5 g (64,7%) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-l,2,3,5, tetrahidropirimido(l,2-a) (1, 4-benzodiazepin-monohidro j odidot kapunk, melyet szűrés útján elválasztunk. A termék analitikai mintája etanol/éteres átkristályosítás után 286—289 C°-on olvadó színtelen lemezké-25 30 40 ket képez. A fent említett kristályosított monohidrojodid semlegesítésé útján kapott szabad bázist 100' ml izopropanolban oldjuk és 1,1 ekvivalens etanolos sósavval elegyítjük. Éter hozzáadásakor a 9-klór-7-(2-fluorfenil)-l, 2,3,5-tetrahidropirimido(l,2-a)(l,4)-benzodiazepin-hidroklorid 279—280 C°-on olvadó szürke • kristályok alakjában kiválik. Kitermelés: 24,2 g (48,3%). A termék izopropanol/éterből történő átkristályosítás után 275—279 C°-on olvadó (bomlás) közel fehér prizmákat képez. 6. példa: 19,5 g (62 millimól) l,3-dihidro-5-fenil-7-trifluormetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml N-45 -N-dimetilformamiddal és 130 ml tetrahidrofuT-ránnal képezett oldatát 50—60 C°-on egy órán át nitrogénatmoszférában 3,12 g (30 millimól) nátriumamiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és- egyszerre 39,4 g 50 (0,25 mól) l-bróm-3-klór-propánnal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd feles mennyiségű vízbe öntjük: A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk és az extraktót vízzel mossuk. Az oldó-55 szer vákuumban történő eltávolítása után kristályos terméket kapunk. A maradékot éterben oldjuk és alumíniumoxid-oszlopon kromatograf áljuk. Hexános eluálás után 118—123 C°-on olvadó színtelen 12,5 g (38,4%) l-(3-klór-propil)-60 -7-trifluormetil-5-fenil-1,3-dihidr0-2H-1,4-benzodiazepin-2-omt kapunk. A termék éter/hexánból történő átkristályosítás után 120—121 C°-on olvadó színtelen prizmákat képez. 12,0 g (31 millimól) l-(3-klór-propil)-7-tri-65 flu ormetil-5-f enil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodia-4
