157098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok előállítására
157098 7 8 dot 0,2 mg/kg-os, az N-[4-[/?-(2-metoxi-4-trifuormetilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-ciklohexil)-karbamidot 0,1 mg/kg-os, és az N-[4-[/?-(2-metoxi-4-trifluormetilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamidot 0,08 mg/kg-os dózisban alkalmazva házinyúlon még mindig jelentős vércukor csökkenés észlelhető. Az említett benzolszulfonilkarbamidok a Diabetes mellitus kezelésére alkalmas vércukorcsökkentő hatású készítményekként előnyösen orálisan alkalmazható szerek formájában készíthetők ki. Ilyen készítményekként vagy sóik alakjában, vagy pedig sóképzésre alkalmas anyagok jelenlétében dolgozhatók fel. A sóképzéshez pl. alkalikus anyagokat, mint alkálivagy alkáliföldfémhidroxidokat, -karbonátokat Vagy -bikarbonátokat alkalmazhatunk. Gyógyászati készítményekként előnyösen tablettákat használhatunk fel, amelyek az előállításmódnak megfelelően a szokásos segéd- és hordozóanyagokat, mint talkumot, keményítőt, tejcukrot, traganthot vagy magnéziumsztearátot tartalmazhatnak. A hatóanyagként az ismertetett benzolszulfonilkarbatmidokat tartalmazó készítményekét (pl. az említett adalékokkal vagy azok nélkül készített porok vagy tabletták) célszerűen megfelelő dozirozású formákba hozzuk. A dózisegységeket az alkalmazott benzolszulfonilkarbamidok hatáserősségének és az elérni kívánt hatásnak megfelelően választjuk meg. A dózis egységenként célszerűen kb. 0,5—100 mg, előnyösen 2—10 mg, azonban természetesen sokkal kisebb vagy nagyobb dózisértékeket is alkalmazhatunk, mikoris a tabletták tört részét vagy többszörösét használhatjuk fel. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa N- [4- [/?-(2-etoxi-5-acetilbenzamido)~etil] -benzolszulf onil]-N'-(4-metolcildohexü)-karbamid (transz) 8 g 4-[,i ő-(etoxi-5-acetilbenzamido)-etil]-l benzolszulfonamidot (o. p: 197—198 C°; 2-etoxi-5--acetil-benzoesavból és 4-(/?-aminoetil)-benzolszulfonamidból előállított termék) 10,5 ml 2 n NaOH és 40 ml aceton elegyében oldunk és 0—5 C°-on keverés közben cseppenként 3,1 g transz-4-metilciklohexilizocianáttal elegyítjük. A reakrióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át utánkevertetjük, vízzel és metanollal hígítjuk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet híg sósavval megsavanyítjuk. A kristályosan kiváló transz-[N-[4-/ 3-(2-etoxi-5-acetilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-(4-metilciklohexil)-karbamid metanolos átkristályosítás után 162— 164 C°-on olvad. A metanolos átkristályosítás után 161—162 C°on olvadó N-[4-[/S-2-etoxi-5-acetilbenzamldo)-etil] -benzolszulf onil] -N'-ciklohexil-karbamidot a fentiekkel azonosan állíthatjuk elő. A fenti eljárással analóg módon a következő vegyületek állíthatók elő: 4-[/ 3-(2-metoxi-5-propionilbenzamido)-etil]benzolszulfonamidból (o. p: 203—205 C°) az N- [4- [/?-(2-metoxi-5-propionilbenzamido)-etil] --benzolszulf onil]-N'-ciklohexil-karbamid (o. p: 136—138 C°, metanolból) és az N-[4-[/ 5-(2-metoxi-5-propionilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil] --N'-(4-metilciklohexil)-karbamid (transz izomer, o. p: 137—139 C°, metanolból); 4- [#-(2-alliloxi-5-acetilbenzamido)-etil] -benzol" szulfonamidból (o. p: 169—171 C°) az N-[4-[/3--(2-alliloxi-5-acetilbenzamido)-etil]-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid (o. p: 154—155 C° metanolból), és a transz-N-[4-[^-^-alliloxi-ö-acetilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-(4-metilciklohexil)-karbamid o. p: 143—145 C° metanolból); 4-[/)-(2-metoxi-4-trifluormetilbenzamido)-etil]-benzolszulfonamidból (o.p: 172—174 C°) az N- [4- [/5-2-metoxi-4-trif luormetilbenzamido)-etil] --benzolszulfonil]-N'-ciklchexil-karbamid, (o, p: 182—183 C°, metanolból), és a transz-N-[4-[ß-(2--metoxi-4-trifluormetilbenzamido)-etil]-benzolszulf onil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid o. p: 191—193 C°; metanolból)a 4 [/3-(2-metoxi-5-fenilbenzamido-)etil] -benzolszulfonamidból (o. p: 213—214 C°) az N-[4--[/?(2-metoxi-5-fenilbenzamidetil]-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid (o. p: 194—195 C°, metanol-dimetilformamid elegyből), a transz-N- [4- [/?-(2-metoxi-5-f enilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil]-N'-(4-metilciklohexil-karbamid (o. p: 189—190 C°, metanol-dimetilformamid elegyből) és a transz-N-[4-[/3-(2-metoxi-5-fenilbenzamidoetil] -benzolszulf onil] -N'-(4-etilciklohexil)-karbamid (o. p: 183—184.0°, metanolból); a 4-[/?-(2-metoxi-5-benzilbenzamido)-etil] -benzolszulf onamidból (o. p.: 158—160 C") a transz-N-[4-[/?-(2-metoxi-5-benzilbenzamido)-etil]-benzolszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid (o. p: 150—151 C°, metanolból); a 4- [/?-(2-metoxi-4-nitrobenzamido)-etil] -benzolszulf onamidból (o. p: 207—209 C°) az N-[4--[/J-(2-metoxi-4-nitrobenzamido)-etil]-benzolszulf onil]-N'-ciklohexil-karbamid (o. p: 196— 198 C°, metanolból), a transz-N-[4-[y3-i(2-metoxi-4-nitrobenzamido)-benzolszulfonil]-N'-(4-metilcikIohexii)-karbamid (o. p: 197—198 C°, metanolból) és a transz-N- [4- [/J-(2-metoxi-4-nitrobenzamido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-(4-etilciklahexil)-karbamid (o. p.: 201—202 C° metanol-dimetilformamid elegyből); a 4-[;/ ő-i (2-etoxi-4-.nitrobenzamido)-etiil]^benzolszulfonamidból (o. p: 213 C°) az N-[4-[/?-(2-eto-xi-4-nitr obenzamido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-ciklohexil-karbamid (o. p: 174—176 C°, metanol-10 15 20 25 30 £5 40 45 50 55 60 4
