157098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok előállítására

5 157098 6 A megfelelően helyettesített benzolszulfoniltiokarbamidokban a tiokarbamidok kénatomjának oxigénatomra cserélését ismert módon, pl. nehézfémek oxidjainak vagy sóinak segítségével, vagy oxidálószerek, mint hidrogéraperoxid, nátriumperoxid vagy salétromossav alkalmazásával hajthatjuk végre. A tiokarbamidok kénatomja foszgénes vagy foszforpentakloridos kezeléssel is eltávolítható. A közbenső termékként keletkező klórformamidinek ill. -karbodiimidek megfelelő lépésekkel, mint elszappanosítással vagy vízaddícióval alakíthatók benzolszulf onilkarbamidokká. A benzolszulfinil- ill. -szulfenilkarbamidok oxidációját a közismert oxidálószerekkel, mint pl. káliumpermanganáttal, közömbös oldószerekben hajthatjuk végre. A megfelelően helyettesített, molekulájukban telítetlen kötést tartalmazó benzolszulfonilkarbamidok — pl. a (IX) és (X) képletű vegyületek •— hidrálással (pl. egy ismert katalizátor jelenlétében, molekuláris hidrogénnel végzett hidrálással) alakíthatók a találmányunk szerinti benzolszulfonilkarbamidokká. Az aminoalkilbenzolszulf onil-karbamidok acilezését egy lépésben (pl. a megfelelően helyettesített benzoesavhalogenidek reakciójával) vagy adott esetben több lépésben is elvégezhetjük. A megfelelően helyettesített tiobenzamidoalkilbenzolszulfonil-karbamidok vagy tiokarbamidok kénatomját pl. oxidálószerek, mint hidrogénperoxid, nátriumperoxid vagy egyéb peroxidvegyületek segítségével cserélhetjük oxigénatomra. A tiobenzamidoalkilbenzolszulfonilkarbamidok helyett a megfelelő tiobenzamidoalkilbenzolszulfonilizotiokarbamidéterek, izokarbamidéterek ill. -észterek, -parabánsavak vagy halogénformamidinek kénatomját savanyú vagy alkalikus közegben oxidálószerekkel kezelve, a szulfonilkarbamidcsoport egyidejű hidrolitikus felszabadulása mellett távolíthatjuk el; és így benzamidoalkilbenzolszulfonil-karbamídokhoz jutunk. Hasonlóképpen, a tiobenzamidoalkü-benzolszulfoniltiokarbamidok helyett (XII) általános képletű vegyületeket (ahol U jelentése a fent megadott) savanyú vagy alkalikus közegben oxidálószerekkel kezelve egyidejű hidrolízis és kéneltávolítás mellett benzamidoalkilbenzolszulfonilkarbamidokká alakíthatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárások reakció-körülményeit az adott követelményeknek megfelelően messzemenően variálhatjuk. A reakciók pl. oldószerek jelenlétében vagy anélkül, szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleteken hajthatók végre. A kiindulási anyagok jellegétől függően egyes említett eljárások egyes kívánt benzolszulfonilkarbamidok előállítására csak csekély kitermeléssel hajthatók végre, vagy az eljárások ezek szintézisére nem alkalmasak. E viszonylag ritkán előforduló esetekben azonban a szakember 5 számára nem jelent nehézséget, hogy a kívánt terméket egy más, itt ismertetett reakcióúton állítsa elő. Kiindulási anyagokként olyan vegyületeket alkalmazunk, melyek egy (II) általános képletű 10 csoporttal helyettesített benzolgyököt tartalmaznak. A (II) általános képletű gyök (V) általános képletű részének példáiként — a teljesség igénye nélkül — az alábbi csoportokat említjük meg: l-metoxi-5-acetil-benzoil-, l-etoxi-57acetil-15 -benzoil-, l-n-butoxi-5-acetil-benzoil-, l-etoxi-5--propionil-benzoil-, l-n-propoxi-'5Hpropionil-benzoil, l-metoxi-5-nitro-benzoil-, l-etoxi-4-nitro-benzodl-, l-metoxi-4^triifluormetil-benzoil-, 1--etoxi-4-trifluoirmetil-benzoil-, lnmetoxi-S-ciano-20 -benzoil-, l-metoxi-5-ciano-benzoil-, l-etoxi-5--metiltio-ibenzoil-, l-etoxi-5-metiltio-.benzoil-, l-míetoxi-S-fenil-benzoil-, l-metoxi-5-benzil--benzoil-gyökök. A kiindulási anyagokat önmagukban ismert 25 eljárások segítségével állíthatjuk elő. így pl. a kiindulási anyagként felhasználható, a benzolgyűrűn (II) képletű gyökkel helyettesített benzolszulfonamidok a megfelelő benzolvegyület és klórszulfonsav reakciójával, majd ezt követő 30 ammonias kezeléssel, vagy a (XIII) általános képletű aminovegyülietek és a megfelelő savkloridok reagáltatásával állíthatók elő. A kiindulási anyagként felhasznált benzolszulfoniluretánok és -karbamidok pl. benzolszulfon-35

amidokból és halogénhangyasavalkilészterekből ill. káliumcianátból állíthatók elő. Az említett benzolszulfonil-karbamid-származékok vércukorcsökkien'tő hatását úgy állapíthat-40 juk meg, hogy 10 mg/kg dózisban házinyúllal feletétjük, majd a vércukorszintet az ismert Hagedorn—Jensen módszerrel, vagy autoanalizátorral hosszabb ideig meghatározzuk. 45 így pl- megállapítottuk, hogy 10 mg/kg N-í[i^('2-metoxi)-4-Jtrifluorimét!Ílbenzaniido)-etil]-benzolszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid 3 óra után 16%- os vércukorcsökkenést okoz, amely még 24 óra múlva is 25%-os érték, 50 és csak 48 óra múlva csökkén ismét nullára. Hasonlóképpen, a N-[4-[^-(2-etoxi-5-acetilbenzamido)-etil] -benzolszulf onil] -N'-(4-metil-ciklohexil)-karbamid 10 mg/kg-os dózisa 3 óra múlva 32%-os vércukorcsökkenést okoz, amely 24 óra elteltével még mindig 21%-os érték marad, míg az ismert (N-(4-metilbenzolszulfonil)-N'-butilkarbamid 25 mg/kg-nál kisebb dózisban házinyúlon egyáltalán nem okoz vércukortükör-csok.. kenést. bO A fentiekben ismertetett benzolszulfonilkarbamidok erős hatása különösen akkor válik jelentőssé, ha a dózist tovább csökkentjük. Az N- [4- [/?-(2-metoxi-4-trif luormetilbenzamido)-etil] -65 . -benzolszulfonil] -N'-(4-metilciklohexil)-karbami-3