157076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ACTH-hatású peptidek előállítására

u 157076 6 A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a kiviteli formái is, amelyek során az eljárás bármelyik lépésében közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljáráslépéseket valósítjuk meg, vagy az eljárást bármelyik lépésnél megszakítjuk, a találmány tárgyát képezik még a közbenső termékek is. A munka-módszernek megfelelően az új vegyületeket bázisok vagy sóik alakjában kapjuk. A sókból önmagában ismert módon nyerhetjük ki a bázisokat. Az utóbbiakból gyógyászatilag alkalmazható sók képzésére alkalmas savakkal végzett reakcióval sókat kaphatunk, így pl. szervetlen savakkal, így halogénhidrogén savakkal, pl. sósavval vagy brómhidrogénsavval, perklórsavval, salétromsavval vagy tiociánsavval, kénvagy foszforsavval, vagy pedig szerves savakkal, így hangyasavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősawal, oxálsavval, maionsavval, borostyánkősawal, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, hidroximaleinsavval, dihidroximaleinsavval, benzoesavval, fenilecetsavval, 4-aminobenzoesavval, 4-hidroxibenzoesavval, antranilsavval, fahéj savval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-aminoszalicilsavval, 2-fenoxibenzoesavval, 2-acetoxibenzoesavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxietánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluol-szulfonsavval, naftalinszulfonsavval vagy szulfanilsavval. A találmány szerinti eljárással kapott peptideket gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Ezek a peptideket enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal összekeverve tartalmazzák. Erre a célra olyan anyagok jönnek számításba, amelyek a polipeptidekkel nem reagálnak, így pl. zselatin, tejcukor, glükóz, konyhasó, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és egyéb ismert gyógyszer-hordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket kiszereljük, pl. mint liofilizátumot vagy pedig folyékony alakban mint oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. Adott esetben sterilizáljuk őket és (ill.) vagy segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket tartalmaznak. Tartalmazhatnak még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is. így pl. kombinálhatjuk őket az ACTH-terápiában szokásos adalékokkal is a hatás meghosszabítására, így pl. oxipolizselatinrial, polifloretinfoszfáttal, karboximetilcellulózzal, vagy pedig a fentiekben említett rosszul oldódó fémvegyületekkel, különösen a cink foszfátjaival, pirofoszfátjaival, vagy hidroxidjaival. Továbbá a hatékonyság meghosszabítására az új peptideket komplexeikké alakíthatjuk aminosavak polimerizátumaival vagy kopolimerizátumaival, különösen olyanokkal, amelyek túlnyomó részben savas a-aminosavakkal, így L-, D- vagy D,L-konfigurációjú glutaminsavval vagy aszparaginsavval rendelkeznek. Az említett polimerizátumok és kopolimerizátumok az oldalláncokban szabad karboxilcsoportokkal rendelkeznek, míg a terminális karboxilcsoport szabad vagy funkcionálisan átalakított, pl. észtercsoport vagy pedig szubsztituálatlan vagy szénhidrogéngyökökkel, mindenekelőtt rövidszénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált aminocsoport lehet. A polimerizátumok molekulasúlya 10 000 és 100 000 között lehet, előnyösen 20 000 — 80 000. Készítmények előállítására célszerűen vízben oldódó, fiziológiailag összeegyeztethető sót, pl. nátrium- vagy ammónium-sót vagy pedig egy szerves bázissal, így trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal vagy egyéb tercier nitrogénbázissal alkotott sót alkalmazunk. A polimerek ismertek, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő, pl. az M. Idelson és munkatársai által leírt eljárás (J. Am. Chem. Soc. 80, 4631 [1958]) segítségével. így pl. glutaminsav-a-karboxianhidrid-7-benzilésztert vagy -terc. butilésztert dioxánban ammóniával vagy egy aminnal reagáltatunk bizonyos, pl. 100:1 mólarányban, (a kívánt polimerizációs fok szerint), és a polimerizáció befejeződése után a védőcsoportokat lehasítjuk, pl. a benziloxicsoportot brómlhidrogénnel jégecetben, a t-erc.-foutiloxiesoportot triflóurecetsavval. Egyforma, definiált lánchosszúságú polimerek előállítására a polimereket felépíthetjük a peptid-kémiában ismert eljárások (Ikaribodiimid-, azíd-módszer stb.) szerint megvalósított szintézissel is. A polimerek koncentrációja a gyógyászati készítményekben az illető só oldékonyságától és a viszkozitásától függ. A polimernek a készítményekben oldott alakban levőnek és injektálhatónak kell lennie. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás rendszereket az alábbiak szerint jelöljük. 43 A rendszer: terc.-amilalkohol-izopropanol-víz (67:26:7) 43 C rendszer: terc.-amilalkohol-izopropanol-víz (51:21:28) 52 rendszer: n-butanol-jégecet-víz (100:10:30) 52 A rendszer: n-butanol-j égecet-víz (67:10:23) 100 rendszer: etilacetát-piridin-j égecet-víz (62:21:6:11) 101 rendszer: n-butanol-piridin-jégecet-víz (38:24:8:30) Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Z = karbobenzoxi BOC = terc.-butiloxikarbonil tBu = terc.-butil 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8