157048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4,5-(helyettesített)trifenil-3-cianoalkilpirrolok, -furánok és -tiofének előállítására
3 1570l8 4 A találmány szerinti mási'k eljárást (2) az jellemzi, hogy valamely II. a. képletű kiindulási anyagot, melyben Rx, R2, R 3 és X jelentése az előbbiekben megadott, formaldehiddel és HY képletű vegyülettel — ahol Y klórt vagy brómot képvisel — reagáltatjuk és így a II. a. képletű vegyületek 3-haIogénmetilszármazékaihoz jutunk; ezeket valamilyen alkálifém-cianiddal így pl. nátrium- vagy káliumeianiddal reagáltatjuk és így olyan I. képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben R hidrogénatomot jelent. További módszerek még: (3) Valamely IV. képletű vegyületet, melyben Rls R 2 , R 3 és X jelentése az előbbiekben megadott, N-bróm-szükcinimiddel brómozunk a 3-helyzetű metiigyökön és a brómozott terméket valamilyen alkálifém-cianiddal, így pl. nátrium- vagy káliumeianiddal kezelve olyan I. képletű vegyületeket kapunk, mélyekben R hidrogénatomot jelent. (4) Valamely V. képletű vegyületet klórozószerrel, így pl. tionilkloriddal vagy foszforpenta'kloriddal reagáltatunk és így a II. a. képletű vegyületek 3-klórmetil-származékaihoz jutunk, ez utóbbi vegyületeket valamilyen alkálifémcianiddal, így pl. nátrium- vagy káliumeianiddal kezelve olyan I. képletű vegyületéket kapunk, melyekben R hidrogénatomot jelent. A fentemlített V. képletű alkoholokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy egy II. a. képletű vegyületet brómmal reagáltatunk, így a II. a. képletű vegyület 3-hrómszármazékához jutunk, ezt magnéziummal reagáltatva a megfelelő Grignard-vegyület képződik, melyet végül formaldehiddel reagáltatunk. Az I. képletű új vegyületek előállítására más módszereket és a fenti eljárások variációit is alkalmazhatjuk. Az említett vegyületekben az 1—4 szénatomos alkil-csoportok pl. ä következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, szek.butilcsoport 'és hasonló csoportok. Az 1—4 szénatomos alkoxi-csoportok példái: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butqxi-, szek.butoxi-, izobutoxi-csoport és hasonlók. A halogénatom lehet fluor, klór, bróm vagy jód. . '. • • A jelen találmány szerinti I. képletű vegyületeket madaraknál és emlősöknél gyulladásgátló-, fájdalomcsillapító- és lázcsökkentő-szeirként használhatjuk. A vegyületeket lokálisan, perorálisan és parenterálisan alkalmazhatjuk, éspedig általában gyulladásgátló szerként reumatikus, allergiás, bőrgyógyászati és szemészeti betegségek kezelésére, valamint fájdalmak és láz csökkentésére. Pontosabban meghatározva;*» jelen találmány szerinti vegyületeket a duzzanat illetve a daganat csöklkentésére, valamint a fájdalmak és a láz csillapítására használhatjuk a következő kórformáknál: köszvényes arthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, psoriaticus arthritis, akut felszíni thrombophlebitis, fájdalmas vállizületi syndromák, így Peritendinitis, capsulitis, bursitis, akut vállarthritis, továbbá kontakt dermatitis, atopikus dermatitis, neurodermatitis, pruritus änogeni^ . talis, seborrhoeas dermatitis és hasonlók. 5 Az új vegyületeket továbbá állatok emlőgyulladásáriál (mastitis) a 'gyulladásos állapot helyi kezelésére is alkalmazhatjuk. Az emlőmirigyeknek ez a betegsége különös fontosságú lehet 10 a tejtermelő állatoknál, így a teheneknél. A jelen találmány szerinti vegyületek a gyulladásos állapotok kezelése szempontjából .igen kedvezőek a fenilbutazonhoz képest, amely pl. köszvény, a rheumatoid arthritis, az ankitozus spondilitis és -más gyulladásos állapotok keze• lése terén elismert és elfogadott nem-szteroid készítmény. így pl. intakt és adrenalektomizált patkányoknál a hátsóláb-ödéma tesztben a 4,5--bisz-(p-metoxifenil)-2-fenil-pirrol-3-acetonitril polioxietilénszorbitán-monooleátban (Polysorhate 80) kb. 6—13-szor hatásosabb, mint a fenilbutazon. A hátsóláb-ödéma tesztben . kb. 160—200 g súlyú intakt 'vagy adrenalektomizált hím patkányokat kb. 14 órán keresztül koplaltatunk. Az állatoknak (csoportonként 5) a tesztelt vegyület Polysorbate 80-al készült szuszpenziójából 1,0 ml-t, vagy 1,0 ml dimetilszulfoxidos oldatot adunk peraráhsan egy órával a jobb hátsó lábba beadott 0,1 ml 0,5%-os vizes karragenin-30 injekció előtt. A bal alsó láb szolgál kontrollként. Ä karragenin-injékció után 5 órával mindkét lábat amputáljuk és mérjük. A vegyületeknek a karragenin-ödéma létrejöttét meggátló képességét a potenciális gyulladásgátló 3i> szerek hatásosságának meghatározásánál értékmérőnek tekintjük. A vegyületek előnyös módon nem hajlamosak fekélyek 'és fekélyes vérzés előidézésére, ellentétben a fenilbutazonnal és más alikalma-4^ zott gyulladásgátló szerekkel. A jelen találmányhoz tartozó gyógyszerészeti formák a lokális, perorális, parenterális és rektális hasiználatra szolgáló gyógyszerészeti készítményeket foglalják magukba, 45 Az itt használt „adagolási egység" kifejezés fizikai értelemben véve különálló és egységes adagolásra szolgáló formákra vonatkozik, mindegyik egység a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, amely számítások 50 alapján a kívánt gyógyszerészeti hatást eredményezi a szükséges gyógyszerészeti hígító-, vivő- vagy hordozóanyagokkal együtt. A találmány szerinti új készítmények tulajdonságai ezen adagolási formákban közvetlenül függé-55 nek. (a) a hatóanyag jellegzetes tulajdonságaitól , és a terápiás hatástól amelyet meg akarunk va-, lósítani és (b) azoktól a korlátoktól, amelyek az ilyen gyógyászati célú hatóanyagok kiszere-60 lésével együtt járnak. Az itt említett alkalmas adagolási egységekre" példák a tabletták, kapszulák, labdacsok adagokba osztott porok, ostyák és ostyatokok, granulátumok: perorális alkalmazásra vagy steril injekciók céljára szol-65 gáló oldatok vagy szuszpenziók, szuppozitóriu-2
