157018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás könnyen felszívódó proszcillaridin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. VII. 25. (KO—2102) Német Szövetségi Köztársaság4>eli elsőbbsége: 1966. VII. 27. (K 59 886 IV. b/12 o) Közzététel napja: 1969. VIII. 22. Megjelent: 1970. VIII. 25. 157018 Nemzetközi osztályozás: C 07 c6 ^LpsiÄÜgjs. Uantír * hh\in\^S Feltaláló: Dr. Steidle Wialter vegyész, Limtaurgerhof, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Knoll A. G. Chemische Fabriken cég, Ludwigshafen am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás könnyen felszívódó proszcillaridin-származékok előállítására A proszcillaridin újabban szívelégtelenségek gyógyszeres kezelésénél nagy jelentőségre tett síért. Ez azzal magyarázható, hogy az eddig ismert szívglikozidákhoz képest több szempontból figyelemreméltó tulajdonságokkal rendelkezik. A proszcillaridin felszívódási hányadosa perorális alkalmazás esetén 35% körül van. Ennekfolytán műszaki szempontból megoldadnó feladatot képez az említett gyógyszer vérpályákba átkerülő dózishányadának emelése. Az eddigiekben a glikozid-molekula kémiai átalakítására végzett kísérletek a technika adott állása alapján két irányban folytak. Az első lehetőség abban áll, hogy a molekulában jelenlevő hidroxÜTCSoportot ecetsavval észterezik. R. Megges és K. Repke szerzők kísérletei szerint i[Naunyn Schmiedebergs Archiv der Experimentellen Pathologie, 241, 543 (1961)] az észterezés eredményeképpen az volt várható, hogy a szívhatékonyság teljes fennmaradása mellett a proszcillaridin felszívódása javul. A második lehetőség a molekula glikozidcukorrészén levő hidroxil-csoportok ketonokkal való reagáltatása és ezzel ketálok előállítása. A proszcillaridin acetonid származékaira vonatkozó csekély irodalmi adat alapján a felszívódási hányad kisebb emelkedésével, ugyanakkor azonban a szívhatékonyság csökkenésével kellett számolni, mivel a felszívódási hányados 10 15 javulását a szívhatékonyság csökkenése túlkompenzálta [K. Linger, K. Irmscher, W. Küssner, R. Hotovy, J. Guussen, Arzneimittel-Forschung, 2, 142 1(1963)]. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az idézett szakirodalmi adat nem helytálló, sőt a találmány szerint éppen ennek ellenkezője igazolódott be. A proszcillaridin-triacetátnál a szívhatékonyság jelentős csökkenése következik be, míg proszcillaridinacetonid esetében kb. ífe-lemértékű hatékonyságnál a felszívódási hányados megkétszereződik. A fenti adatokat az alábbi .1. táblázatban szemléltetjük:" 1. táblázat 20 Toxicitás tengerimalacoknál, intravénásán, mg/kg Toxicitás -macskánál intravénásán mg/kg EnteráHs felszívódás macskánál % Proszcillaridin 0,447 0,214 34 25 Proszcilla-ridin-acetonid 0,445 0,229 77 Proszcillaridin-80 -triacetát 3,5 — — 157018