157018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás könnyen felszívódó proszcillaridin-származékok előállítására

157018 Műszaki szempontból másrészt várható volt az, hogy a proszcillaridin-acetát könnyű előállíthatóságához képest az acetonid-származék szintézise nehézségekkel jár. Figyelembe kell venni azt, hogy a glikozid-acetonidek előállítása közben olyan reakciók is lezajlanak, amelyek a glikozidnak cukorrá és aglukonná való elbomlásánál is használhatók [C. Mannich és F. Borowski, „Archiv der Pharmazie", 276, 234 (1938), C. Mannich és G. Siewert, „Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft", 2, 737 (1942)]. Éppen tehát a proszcillaridin esetében kellet jelentős veszteségekkel és nem kívánt melléktermékek képződésével számolni. Így pl. A. Stoll és W. Kreis (Helvetica Chimica Acta, 34, 1431 (1951)] szerzők említik, hogy proszcillaridinból kiindulva a ramnóz-gyök savas hidrolízisével a primeren képződő szcillarenki aglukonból még enyhe körülmények között is 1 mól víz lehasad és így nem kívánt reakciótermékként szcillaridint nyernek. Az idézett szakirodalmi adathoz képest tehát meglepőnek minősíthető, hogy megfelelő reakcióvezetés esetén proszcillaridinból és acétonból csaknem kizárólag a kívánt acetonid származék képezhető. A reakció során a bevitt proszcillaridin egy részét visszanyerjük, mivel egyensúlyi állapot áll fenn, amely a tiszta acetonidból kiindulva is elérhető. Rázmán — 17 bg/gm 7530 VII 9 A proszcillaridin ketáljainak előállítása minden olyan vegyszerrel' lehetséges, amelyet a szakirodalom ismertét. Aceton helyett más ketonok is, pl. ciklahexanon vagy két vagy több szénatomos alkil-csoportot tartalmazó dialkilketonok is használhatók. A reakció igen rövid idő alatt végbemegy. A nem kívánt melléktermékek kiküszöbölése céljából a reakciót az acetonid képződés befejeződése után azonnal megszakítjuk. Célszerűnek bizonyult az, ha a reakciót az egyensúlyi állapot kialakulása előtt befejezzük, mivel leginkább így csökkenthető a melléktermékek képződése. A reakciónál át nem alakult proszcillaridin pedig kovasavgél' felett történő szűréssel könnyen eltávolítható és kvantitatíve visszanyerhető. A reakció során tiszta proszcillaridin felhasználása sem szükséges, mivel a kísérő anyagok reakció közben nem zavarnak, emellett a képződött proszcillaridin-acetonid mellől könnyen elválaszthatók. A proszcillaridin acetonnal való reakciója híg ásványi savak jelenlétében gyorsan lefolyik. 0,1 n sósav jelenlétében a reakció 10 perc leforgása alatt befejeződik, emellett 15% lebomlási termék képződik, míg kb. 20% proszcillaridin változatlanul megmarad. 0,02 n sósavval 60—80 percet vesz igénybe az egyensúlyi állapot kialakulása. Az acetonid származékra számított hozam kereken 80%. Emellett 10% változatlan proszcillaridin marad és 10% lebomlási termék képződik. A proszcillaridin reakció közben jelenlevő koncentrációja az átalakulást csak kisebb mértékben befolyásolja. Előnyös előállítási válto-10 15 20 25 zatnál az acetont nemcsak reakciókomponensként, hanem oldószerként is használjuk. A proszcillaridin acetonban való oldhatósága 1%, azonban ennél nagyobb mennyiség is reakcióba vihető, ugyanis a képződött acetonid igen könynyen oldódik, ezáltal pedig a reakció közben folytonosan proszcillaridin utánoldás következik be. Az 1 órás reakcióidő alatt acetonos közegben 0,05 n sósav jelenlétében elért eredményeket az alábbi 2. táblázatban szemléltetjük: 2. táblázat Kiinduló acetonos oldat Acetonid Visszanyert Le

b

0

mlási proszcillaridin hozam proszcil- termékek tartalma %- % landm 0/

0 30 35 45 50 ban (g/ml) 7o 0,1 71,5 9,5 19 1,0 71,0 10,5 18,5 5 69 14 17 10 67 22 11 A rézszulfát jelenlétében végzett reakció fentieknél lassabban megy végbe, azonban a reakció során sokkal kevesebb melléktermék képződik. Az acetonid képződés reakciósebessége cínkklorid jelenlétében a fentiekhez képest tovább csökken. A reakciókeverék feldolgozása nem jelent nehézséget. Úgy járunk el, hogy az acetonos oldatot jégre öntjük, lúggal semlegesítjük és a semlegesített oldatot etilacetáttal vagy valamely más alkalmas oldószerrel, pl. kloroformmal vagy toluollal extraháljuk. Az oldatot mosás és szárítás után bepároljuk és a melléktermékek elválasztása céljából a bepárolt anyagot valamely alkalmas oldószerben, mint kloroformban vagy 40 toluolban feloldjuk és tízszeres mennyiségű kovasavgélen szűrjük. A még visszamaradó proszcillaridint végül metanollal eluáljuk. így a termék tiszta formában képződik és azonnal felhasználható további reakcióknál is. A fenti reakció igen egyszerű változata abban áll, hogy rézszulfátot egy oszlopba töltünk és az oszlopon keresztül proszcillaridinnel csaknem telített acetonos oldatot átfolyatunk. Az oszlopról eltávozó acetonos oldatból az át nem alakult proszcillaridint kovasavgélen végzett szűréssel távolítjuk el. 1. példa: 55 Proszcillaridin-acetonid a) 100 ml aceton és 0,2 ml 10 n sósav elegyéhez keverés közben 10 g proszcillaridint adunk. A proszcillaridin szobahőmérsékleten kb. 20—30 perc leforgása alatt teljesen feloldódik. 60 A reakció kezdetétől számított 90 perc eltelte után a tiszta oldatot 20 g jégre öntjük, majd 2 ml 1 n nátriumhidroxiddal kikeverjük és a semleges oldatot háromszor 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 65 kevés vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszá-2