157013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-helyzetben bázikus oldallánccal helyettesített 5H-dibenzo(a,d) cikloheptének előállítására
157013 11 12 készítmények formájában alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztaarát, talkum, növényi olajok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeá.lószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 500 g l-klór-10,ll-dihidro-5-(3-dimetilaminopropil)-5-hidroxi-5H-dibenzo(a,d)cikloheptént, 437 g vörös foszfort, 4000 ml jégecetet és 2160 ml 57%-os jódhidrogénsavat argon-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet 2000 ml forró vízzel mossuk, majd 20 C°-ra hűtjük. A kiváló kristályokat dekantálással elválasztjuk és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. Az egyesített maradékokat 15 000 ml vízben szuszpendáljuk, jéggel hűtjük és a pH-t tömény nátronlúggal keverés közben 10—12-re beállítjuk. Az oldatot 4000 ml metilénkloriddal extraháljuk és a szerves fázist egymásután telített konyhasó oldattal és nátriumtioszulfát oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2000 ml éterben oldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletét ismét bepároljuk. Sárga, olajos l-klór-10,ll-dMdro-5-(3-dimetilaminopropil)-5H^dibénzo(a,d)-cikloiheptént kapunk. A vegyület hidrokloridja aceton/éterből kristályosítható és 149—153 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 1-klór-10,ll-dihidro-5-(3-dimetilaminopropil)-5-hidroxi-5H>dibenzo(a,d) cikloheptént a következőképpen állíthatjuk elő: . 86,6 g Gilman-ötvözetet vagy magnéziumforgácsot 800 ml absz.éterben nyomnyi jóddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután 2 óra alatt 390 g dimetilaminopropilklorid 500 ml absz.tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük be. Az elegyet további 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.* A kapott, 15 C°-ra hűtött szuszpenzióhoz 15 perc alatt 242,7 g l-klór-10,11--dihidro-5H-dibenzo(a,d)ciklöheptén-5-on 500 ml absz.tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük és az elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután 15 C°-ra hűtjük és 500 ml telített ammöniumklorid-oldattal hidrolizáljuk. Az elegyet szűrjük és metilénkloriddal utánmossuk. A szűrletet nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga nyersterméket 6000 ml magas forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. A kapott l-klór-10,-11 -dihidr o-5-(3-dimetil aminopropil)-5-hidroxi-5H-dibenzo(a,d)cikIoheptén 131—132 C°-on ol-5 vad. 2. példa: 10 g l-klór-10,ll-dihidro-5-(3-dimetilamino-10 propH)-54iidróxi-5H-dibenzo(a,d)eikloheptént 50 ml etanollal és 11 ml 30%-os etanolos sósavval 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és metanol/éterből átkristályosítjuk. 15 A kapott l-klór-10,ll-dihidro-5-i(3-dimetilami-Tiopropilidén)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-hidroklorid 208—210 C°-on olvad. E vegyület az o H~ ß geometriai izomerek 1 : 1 arányú keverékéből áll. Az izomer-elegyet metanol/éterből 20 ismét átkristályosítjuk. A -kapott termék 222— 225 C°-on olvadó y?-izomer. Az a-izomer az anyalúgból kikristályosodik. Op.: 202—206 C°. 45 3. példa: 25 10 g l-klór-5~(3-di:metilamil nopropil)-5-hidroxi-5H^dibenzo(a,d)cikloheptént 50 ml absz.etanolban és 11 ml 30%-°s etanolos sósavban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett „Q forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, éterrel mossuk és 2n nátronlúggal meglúgosítjuk. A kapott oldatot metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szá_ rítjuk és bepároljuk. Sűrűnfolyó olaj alakjában l-klór-5-(3-dimetilaminopropilidén)-5H-dibenzo(a,d)cikloheptént kapunk. E vegyület a két geometriai izomer kb. 1^1 arányú elegyéből áll. A hidroklorid olvadáspontja 193—194 C°. 40 A '^-izomert oly módon dúsítjuk fel, hogy a fenti hidrokloridot metanol/éterből átkristályosítjuk. A 75%-os termék 212—219 C°-on megolvad, míg a 94%-os termék olvadáspontja 216— 221 C°. Az anyalúgból az ct-izomert kapjuk 97,8%-os tisztaságban, op.: 99—110 C°. A kiindulási anyagként felhasznált l-klór-5--(3-dimetilaminopropil)-5-hidroxi-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén a következőképpen állítható elő: 17 g magnéziumot és 85 g dimetilaminopropilkloridot az 1. példában leírt munkamódszer szerint reagáltatunk. A képződő Grignard-vegyületet 52 g l-klór-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5--on 500 ml absz.tetrahidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet az 1. pél-55 dában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott 1--klór-5-(3-dimetilaminopropil)-5-hidroxi-5H-dibenzo(a,d)cikloheptén 134—136 C°-on olvad. A fenti bázisból előállított hidroklorid metanol/ éterből történő átkristályosítás után 226—227 60 C°-on olvad. 4. példa: 20 g l-klór-10,ll-dihidro-5-(3-klór-propilidén)-65 -5H-dibenzo(a,d)cikloheptén, 80 ml absz.metanol
