156991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális adagolásban aktív cefalosporin antibiotikumok előállítására

5 156991 « blokkolt aminosav-származékát tartalmazó szerves oldószeres extraktum pH-ját ezután alkalikus anyaggal, így nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, ammóniumhidroxiddal, megfelelő aminnal vagy kationként nátriumot, káliumot, ammóniumot vagy más kationt tartalmazó egyéb bázissal kb. 5,5-re állítjuk be, és vízzel extraháljuk. A só alakban anionként szereplő védett aminocsoporttal rendekező közbenső terméket tartalmazó vizes oldatot elkülönítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű meleg metanolban felvesszük és a kívánt terméket hűtéssel és/vagy bepárlással lecsapoljuk, adott esetben izopropanollal mint antiszolvenssel. Az így kapott kristályos terméket leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Az aminocsoport védésére és a védőcsoport eltávolítására az irodalomból számos módszer ismert (lásd pl. Chem. Abstr. 67, 32 636 m, Chem. Abstr. 66, 10934 z és az 1 054 806 sz. angol szabadalmi leírás). A kapott közbenső termékből a kristályosítás előtt vagy után távolíthatjuk el az aminoalkilcsoport védőcsoportját, előnyösen enyhe körülmények között végzett hidrogénezéssel palládium katalizátor jelenlétében vagy oly módon, hogy a vegyületet rövid időre gyengén savas körülmények közé helyezzük (pl. hangyasavba kb. szobahőmérsékleten kb. 1—5 órára.). A közbenső terméket trifluorecetsavval is kezelhetjük a védőcsoport eltávolítására és a kívánt 7-/2'-[4"~ (am'inoalkil)-<fenil]-acetamido/-cefalosporánsav vagy dezacetoxicefalosporánsav trifluorecetsavas sójának előállítására. A trifluorecetsav-csoport eltávolítható és a termék zwitterion alakja állítható elő, ha ezt a savas sót a szokásos módon, megfelelő bázis vagy acetát ciklusú anioncserélő gyantával kezeljük. Erre a célra anioncserélő gyantaként gyenge anioncserélő anyagok, így pl. az acetát ciklusú Amberlite IR—4B és De-acidite-E és azok az erős anioncserélők alkalmasak, amelyeket a klorid- és egyéb anionoknak a cefalosporin-oldatból való eltávolítására használnak, pl. Amberlite IRA—400, Dowex 1 vagy De-acidite-FF. A találmány szerinti vegyületek előállítására használható szerves amin anioncserélő gyanta pl. az Amberlite LA—1 és Amberlite LA—2 (forgalomba hozza a Rohm and Hass Co. cég) (lásd 2 870 207 sz. USA szabadalmi leírás). Az Amberlite LA—1 anioncserélő gyanta a nagy molekulasúlyú, folyékony szekunder aminők közé tartozik, vízben oldhatatlan, azonban könnyen oldódik szénhidrogénekben vagy egyéb vízmentes oldószerben. Az Amberlite LA—1 gyantának pl. olyan szerkezete van, amelyben a nitrogénatomhoz két, nagyon elágazott alifás lánc kapcsolódik, ez a szerkezet eredményezi azt, hogy a gyanta kiválóan oldódik szerves oldószerekben, és nagyon rosszul oldódik vizes oldatokban. Ezek az oldhatósági jellegzetességek és a szekunder aminoknak az a képessége, hogy savakkal a megfelelő aminsókká alakulnak, képessé teszik a gyantát arra, hogy vizes oldatból eltávolítsa a savas alkotórészeket. A 7—ACA vagy 7—ADCA acilezését megvalósíthatjuk megfelelő 2-[4'-(a-aminoalkil)-fenil]-5 ecetsavval is karbodii middel együtt alkalmazva. Az acilezés ilyen esetekben szobahőmérsékleten megy végbe. Bármelyik karbodiimid megfelel erre a célra, az aktív csoport az -N=C=N-csoport; Példaképpen megnevezzük az alábbiakat: 10 N,N'-dietilkarbodiimid, N,N'-di-n-propilkarbodiimid, N',N'-diizopropilkar;bodümid, N',N'-diciklohexilkarbodiimid, N,N'-diallilkarbodiimid, N',N'-bisz-(p-dimetila;mino-fenil)-lkar'bodiimid, N-etil-N'-(4"-etil-2"-oxazinil)-karbodiimid és ha-15 sonlók, egyéb megfelelő karbodiimideket ismertet a 3 252 973 sz. USA szabadalmi leírás. A 7—ACA vagy 7—ADCA acilezését elvégezhetjük a 2-[4'-(a-aminoalkil/-fenil)-ecetsav akti-2o vált származékaival is, előnyösen a megfelelő savanhidriddel, kevert anhidriddel vagy egy aktivált észterrel, így a p-nitrofenil- vagy ciánmetilészterrel. 25 Néhány ilyen 4-(a-aminoalkil)-fenilecetsav származék önmagában vagy pedig a 7—ACA vagy 7—ADCA acilezésére alkalmas formában, így savhalogenid, kevert anhidrid vagy haloformiát alakban, asszimmetriás szénatomokat tartalmaz és így optikailag aktív izomer formákban fordulhat elő. Ezek a sztereoizomer vegyületek mint elkülönített izomerek vagy mint az optikai izomerek különböző sztereoizomer keverékei alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására. A találmány szerinti kevert vegyü-35 letek példája a 7-/2'-[4"-(d- és l^x-aminoetil)fenil]-aeetam'ido/-<cafalosporánsav sztereoizomer keveréke, amelyet pl. úgy állíthatunk elő, hogy 7—ACA-t 2-[4'-d és l-(a-aminoetil)-fenü] ecetsav vagy reakcióképes variánsainak keverékei-40 ve

j reagáltatunk vagy oly módon, hogy a 7-/2'-í[4"H(!a-aiminoetil)Hfenil]-aicetamido/-cefalosporánsav-származékok elkülönített d és 1 izomerjeit, amelyeket az alábbi 1—4. példákban ismertetett módokon állítottunk elő, különböző ará-45 nyokban összekeverjük. Amikor az egyes optikai cephalosporin-izomerekre van szükség, a kiválasztott 2-[4'-(a-aminoalkil)-fenil]-ecetsav kiindulási anyagokat a szokásos módon rezolválhatjuk, pl. úgy, hogy a szabad savat cinkoninnal, 50 sztrihninnel, brucinnal vagy hasonlóval reagáltatjuk, majd a képződött sókat a diasztereoizomer sók elkülönítésére frakcionáltan kristályosítjuk, végül az elkülönített izomer sókat különkülön megsavanyítjuk, hogy felszabadítjuk a kí-55 vánt d- vagy l-savat. Mint a d-, mind az 1—2--[4'-(a-aminoalkil)-fenil]-ecetsavakat felhasználhatjuk a 7—ACA vagy 7—ADCA acilezésére karbodiimiddel, vagy ezek a szokásos módszerekkel a megfelelő savhalogenid, kevert anhid-60 rid vagy haloformiát acilezőszerré alakíthatók, ügyelve arra, hogy az extrém körülményeket elkerüljük, amelyek racemizálódást okozhatnak. • A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg az oltalmi (55 kör korlátozása nélkül. 3