156991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális adagolásban aktív cefalosporin antibiotikumok előállítására
156991 7 8 1. példa Am26om/A = 7730. 500 mg (0,9 mmól) 7-/2H4 Hd-ia-armnoetil)-fenil]-acetamido/-cefalosporánsav trifluorecetsavas sót 4 ml vízben feloldottunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten 20 ml, 25% acetátciklusú Amberlite LA—1 anioncserélő gyantát tartalmazó metilizobutilketonban kevertük. A vizes fázist elkülönítettük, metilizobutilketonnal, majd etiléterrel mostuk. A 7-/2'-[4"-<(d-J a-a(minoetil)-feml]-acetamido/-cefalosporán,sav-zwiitterion (belső só) az elegy vákuumban végzett betöményítésekor kicsapódott, de nem kristályosodott. A kinyert termék súlya 265 mg (68%) volt. Az infravörös és ultraibolya spektrumok megfelelőek voltak. A vegyületek pK'a értéke 4,8 és 9,35. A vegyület specifikus forgatása + 103,6° volt. 475 mg (5 mmől) metilklórformiát 25 ml, 2 csepp dimetilbenzilamint tartalmazó acetonnal készített elegyét jég-alkohol fürdőben lehűtöttük. A lehűtött elegyhez 1,4 g (5 mmol) 4-[N(terc.-butoxikarbonil)-d-a-aminoetil] -f enilecetsav 25 ml, 500 mg trietilamint tartalmazó acetonnal készített oldatát adtuk cseppenként, keverés közben, 30 perc alatt a kevert anhidrid előállítására. Ezután 1,5 g (5,5 mmol) 7—ACA 30 ml, 550 mg (5,5 mmól) trietilamint tartalmazó vizel készített, aktív szénnel kezelt és hűtött elegyét adtuk, lassan, keverés közben, 5 perc alatt hozzá. Az elegyet hidegen még egy további órán keresztül kevertük hogy a reakciót, amenynyire lehetséges, teljessé tegyük. így védett aminocsoporttal rendelkező 7-/2'-[4"-(N-terc.-ibutoxikarbonil-d-ta-amlino i etil)-fenil]-acetaimido/-cefalosporánsavat kaptunk. A kapott savat oly módon tisztítottuk, hogy az acetont eltávolítottuk, a maradékot vízzel mostuk, az elegyet lehűtöttük és nemvizes oldószerrel exraháltuk In sósavval 2,5 pH-ra savanyítva etilacetát jelenlétében. Nem figyeltünk meg 7—ACA leválást. Az oldószer-rendszert elválasztottuk, és az etilacetátos fázisban levő terméket magnéziumszulfáton szárítottuk. Az etilacetát eltávolítása után 2,5 g (93%) N-védett cefalosporint kaptunk mint amorf maradékot, amely nem volt kristályosítható. A 7—ACA védett aminosav-származékát diizopropiléterrel trituráltuk és vákuumban szárítottuk. 2,0 g 7-/2'-:[4"-(N-terc-butoxikarbonil-d-a-aminoetil)-fenil]-acetamido/-cefalosporánsavat kaptunk. Elemzési eredmények C25H31 N 3 06-ra számítva számított C 56,28, H 5,86, N 7,38, talált C 55,94, H 6,41, N 6,91. A vegyület pK'-a értéke 4,95. Ultraibolya spektrum: Aff;260m !/.t = 8050 etilalkoholban. 2. példa Az 1. példa szerinti módon készített 7-/2'-[4"-(N-terc.-butoxikarbonil-d-a-aminoetil)-fenil]-acetamido/-cefalosporánsav 1 g-os részletét 10 ml hideg trifluorecetsavban oldottuk, és hidegen 2 órán át állni hagytuk a terc.-butoxikarbonil védőcsoport lehasítása, és a 7-/2'-{4"(d-ia-aminoetiljHÍenilJ-acetamido/^cefalosporánsav trifluorecetsavas sójának előállítása céljából. Ezt a sót háromszor 30 ml vízmentes etiléter hozzáadásáX'al kicsaptuk az oldatból. A sót elválasztottuk a folyadéktól, a centrifugán etiléterrel mostuk és vákuumexszikkátorban szárítottuk. Így 800 mg (78%) 7-(d-4-a-aminoetilfenilacetamido)-cefalosporánsav trifluorecetsavas sót kaptunk, amelynek pK'a értékei 4,7 és 9,2. Ultraibolya spektrum etanolban: A 7-/2'-{4"-(d^a-ammoetil)-fenil]-a>cetamido/-cefalosporánsav minimális inhibitáló koncentrációja (MIC) négy penicillin rezisztens Staphylococcus aureus klinikai mintával szemben 0,2— 0,8 /ig/ml emberi vérszérum jelenlétében és 0,3— 0,8 /xg/ml a szérum távollétében, gradiens-lemez technikával meghatározva. A termék közepes hatásos adagja (ED50) orálisan kétszer adagolva 7,5 mg/kg egéren /?-hemolitikus Streptococcus pyogenes C 203 törzzsel szemben. Gram negatív organizmusokkal szemben standard gradiens-lemez módszerrel az alábbi minimális inhibitáló koncentrációkat mértük: MIC Organizmus /tig/ml N-9 Shigella sp. 24 N-10 Escherichia coli 15 N-26 Escherichia coli 16 X-28 Klebsiella pneumoniae 10 X-68 Aerobacter aerogenes 10 K-1 Klebsiella pneumoniae >50 Shigella sonnei 20 3. példa Az 1. példa szerinti módon 7-/2'-[4"-i(N-tercbutoxikarbonil-l-a-aminoetil)-fenil]-acetamido/-cefalosporánisavat állítottunk elő 2-[4'-(N-terc.-butoxikarbonil-l-a-aminoetil)-fenil]-acetilkloridot 7—ACA-val reagáltatva. A vegyületet diizopropiléterrel trituráltuk, így 1,8 g 7-/2'-[4"^(N-terc.-butiloxikar: bonil-l-a-aminoetil)-fenil]-acetamido/-cefalosporánsavat kaptunk, amely kb. 110 C°-on nem olvad meg, hanem elbomlott. Ultraibolya spektrum: Am2 62 mV- — 7400 etilalkoholban és 8200 vízben. A vegyület pK'a értéke 4,9 és az infravörös spektrum megfelelt ennek a szerkezetnek. Elemzési eredmények: C25H3iN30gS-re számítva számított C 56,27, H 5,88, N 7,88, talált C 55,69, H 6,39, N 7,64. 10 15 20 25 £0 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 c.O 35 40 45 50 55 60 4
