156991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális adagolásban aktív cefalosporin antibiotikumok előállítására

3 156991 4 lag aktív izomerek sztereoizomer alakjainak kü- . lönböző keverékei lehetnek. Ezeket a vegyületeket általában mint zwitterionokat vagy belső sokat állítjuk elő. Alkalmazhatók gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sók, így alkálifém sók, pl. nátrium- vagy kálium-sók alakjában is, valamint ammónium-, szuhsztituált ammónium- és amm-sókként, vagy pedig gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó sók anionjaként erős savval (azaz 4-nél kisebb pK'aval rendelkező erős savval) képzett savas addíciós sóként, pl. sósavval, kénsavval, brómhidrogénsavval, foszforsavval, vagy trifluorecetsavval és hasonlókkal képzett sóként. Előnyös, ha ezeket a vegyületeket mint antibiotikumokat a fent említett zwitterion vagy belső-só (alakjában állítjuk elő és alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek példáit az alábbiakban mint szabad aminosav-származékokat nevezzük' meg, de magától értetődő, hogy ezek a fent ismertetett különböző sók alakjában is alkalmazhatók: 7- [4-(aminometil)-f enilacetamido] -cef alosporánsav 7-[4-(a-aminoetil)-f enilacetamido] -cef alosporánsav 7- [4-(a-aminopropil)-f enilacetamido] -cefalosporánsav 7-[4'-(a-aminoetil)-f enilacetamido]-dezacetoxicefalosporánsav 7- [(4'-(a-aminopropil)-f enilacetamido] -dezaeetoxi-eöfalosporánsav. A találmány szerinti eljárással előállítható új cefalosporánsav-származékok cefalosporin C-származékok, minthogy 5,6-dihidro-6H-l,5-tiazin-gyűrűt tartalmaznak, amelyhez 5,6-helyzetben /3-laktám-gyűrű kapcsolódik, és ez a szerkezet a cefalosporin C-re jellemző. A cefalosporin C-től eltérően azonban, amely a 7-es helyzetben 5'-amino-N'-adipamil-csoportot tartalmaZj a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a 7-es helyzetben olyan acilamidocsoport jellemzi, amely a fenilecetsav acilezőszer fenilgyűrűjén 4-es helyzetben a-amino-rövidszénlácú alkil-szubsztituenssel rendelkezik. Az új dezaeetoxi-cefalosporánsav-származékok ezen túlmenően a 3-as helyzetben metilcsoportot tartalmaznak eltérően a cefalosporin C-től, amely acetoximetilcsoportot tartalmaz. Továbbá ellentétben a cefalosporin C viszonylag alacsony antibakterális hatásával, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nagyon hatásos antibakteriális szerek, amelyek számos mikroorganizmus-fajta növekedésének inhibitálására képesek különböző környezetben. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legalkalmasabb kiindulási anyaga, a cefalosporin C oly módon állítható elő, hogy a cefalosporin C-t termelő organizmust megfelelő táptalajon tenyésztenek (ld. 810. 196 sz. angol szabadalmi leírás). A cefalosporin C előállítható a 3 082 155 sz. USA szabadalmi leírásban ismertetett módon is cefalosporin C-t termelő Cephalosporium I. M. I. 49137 faj alkalmazásával szerves nitrogén forrással rendelkező, megfelelő tápanyagokat tartalmazó közegben, molekuláris oxigén jelenlétében, majd az így képződő cefalosporin C elkülönítésével. A cefalosporin C könnyen átalakul a megfele-5 lő 7-amino-cefalosporánsavvá (7—ACA) oly módon, hogy lehasad az 5'-amino-N'-adipamil oldallánc az amido-karbonilcsoportja és amidonitrogénje között. Előnyösen a Morin és munkatársai által ismertetett eljárás szerint (ld. 3 188 10 311 sz. USA szabadalmi' leírás) járnak el, cefalosporin C-t hangyasavban nitrozilkloriddal reagáltatnak, majd a terméket hidrolitikusan hasítják. 15 Ha a dezacetoxicephalosporánsav-származékokra van szükség, a cefalosporin C a hagyományos eljárásokkal dezacetoxicefalosporánsavvá (7—ADCA) alakítható; pl. a cefalosporin C katalitikus hidrogénezése, majd az 5-aminoadipoil 20 oldallánc hidrolitikus eltávolítása útján (ld. pl. 3 129 224 sz. USA szabadalmi leírás).. _ A találmány szerinti 7-/2%[4"-(a-aminoalikil)fenil]-acetamido/-eefalosporánsav vegyületeket 25 a szabad sav alakjában levő vagy megfelelő vízoldható sóvá alakított 7—ACA vagy 7—ADCA acilezésével (ld. 3 207 755 sz. USA szabadalmi leírás) állítjuk elő 4-(a-aminoalkil)-fenilecetsav acilezőszerrel, hagyományos acilező eljárások ,n

szerint. Hagyományos acilezőszer erre a célra a 4-a-aminoalkil-fenilacetilklorid, ill. -bromid, amelyben az aminocsoport a szokott módon blokkoló-csoporttal, így karbobenzoxi-, karboalliloxi-, terc.-butoxikarbonil-, /J-oxoalkilidén-j furfuriloxikarbonil-, adamantiioxikarbonil- és 25 hasonló csoporttal van védve. A 7—ACA vagy 7—ADCA acilezését vízben vagy megfelelő szerves oldószerben végezzük, előnyösen lényegében semleges pH tartományban és előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmér" sékleten dolgozunk, pl. a reakcióelegy olvadáspontja és kb. 20 C° közötti hőmérsékleten. A reakció egy előnyös foganatosítási módja szerint a 7—ACA-t vagy 7—ADCA-t elegendő mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal vagy 45 egyéb megfelelő alkáliával együtt, előnyösen úgy, hogy az elegy pH-ját 5 és 9 között tartjuk a sóképződés és oldódás elősegítésére, 50 térfogat % vizes acetonban feloldjuk, a 7—ACA vagy 7—ADCA koncentrációja kb. 1—4 súly%. Az ol-50 datot 0—5 C°-ra hűtjük, és hozzáadjuk a védett 4-aminoalkilfenilacetilklorid vagy -bromid acilezőszer oldatát kb. 20% feleslegben, keverés és hűtés közben. Az elegy pH-ját, ha változik, nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával vagy szén-55 dioxid átbuborékoltatásával a semleges pont körül (pH: 6—7,5) tartjuk. Miután az acilezőszer adagolását befejeztük, a reakcióelegyet tovább keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegy pH-ját ezután sósavval 60 vagy egyéb megfelelő savval kb. 2-re állítjuk be a szabad 7-/2'--[4"-i(védett-:a-aminoalkil)-ifeml]acetaimidQ/-cefalosporánsav vagy dezacetoxicefalosporánsav közbenső termék előállítására, amelyet ezután szerves oldószerrel, így etilace-65 tattal extrahálunk. A 7—ACA vagy 7—ADCA 2