156981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 5'-dexoxi-5'-fluór-helyettesített timdinszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. "VI. 17. '(DE—627) Német Demokratikus Köztársaság-béli elsőbbsége: 1967. XI. 16. (WP 12 q/128 376) Közzététel napja: 1969. VIII. 22. Megjelent: 1970. IX. 15. 156981 Nemzetközi osztályozás: C 07 d2

; . C 07 d4 . Feltalálók: Dr. habil. Langen Peter oki. biológus, Dr. Kowollik. Gotthard oki. vegyész, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin, Berlin, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás citosztatikus hatású 5'-dezoxi-5'-fluor-helyettesített timidinszármazékok előállítására A találmány citosztatikus hatású 5'-dezoxi-5'-fluor-helyettesített timidinszármazékok előállítási eljárásra vonatkozik. Ilyen típusú vegyületeket eddig még nem állítottak elő. A szénhidrátkémiából ismeretes, hogy a pri- 5 mer vagy szekunder hidroxilcsoportjükön tozilezett vagy mezílezett monoszaharidok káliumfluoriddal reagáltatva fluortartalmú származékokká alakíthatók. Így a 2,3-izopropilidén-5-mezilribofuranóz-metilglikozid káliumfluorid-di- 10 hidráttal metanolban a megfelelő 5-f luorszármazékká alakítható, mely 5-fluor-2,3-diacetilribofuranozilkloriddá alakítva pirimidin- vagy purinszármazékokkal fluortartalmú ribonukleozidokká kondenzálható a higanyos eljárással. .15 Ennek az eljárásnak vagy más hasonló kondenzációs eljárásnak az alkalmazása • dezoxiribonukleozidoknál, mint a fimidinnál eddig nem volt ismeretes, és a 2'-acetoxi-csoport irányító hatásának hiánya miatt a ribonukleozidoktól élté- 20 rően várható, hogy alfa- és béta-anomerek jelennek meg, melyek gyakran csak nagy fáradsággal választhatók el egymástól. Emiatt az 5'-dezoxi-5'-fluor-szubsztituált dezoxiribonukleo-. zidok előállításának ez a módja nem nagyon 25 célszerű, már csak azért sem, mert a kiindulási anyagként szükséges dezoxiribóz nehezen hozzáférhető. A találmányban kitűzött célunk az, hogy egyszerű eljárást találjunk 5'-dezoxi-5'-fluordezoxi- so ribonukleözidok, elsősorban az 5'-dezoxi-5'fluor-timidin előállítására természetben előforduló ill. kényelmesen hozzáférhető megfelelő 2'-dezoxi-ribonukleozidokból. A találmány szerint 5'-arilszulfonil- ill. 5'-meziltimidint 15 perctől 5 óráig, előnyösen 30 perctől 2 óráig terjedő ideig reagáltatunk alkálifluoridokkal valamilyen oldószerben, például acetamidban, dimetilacetamidban, glikolban, metanolban 50—160 C°-on, előnyösen 130—150 C°-on. Néhány esetben ajánlatos a 3'-hidroxilcsoportot előzetes acetilezéssel megvédeni. A reakció után az acetil-csoport könnyen eltávolítható. A reakcióidő az alkalmazott oldószerhez és a reakcióhőmérséklethez igazodik, és annál rövidebb lehet, minél magasabb a reakció hőmérséklete. A reakcióelegyet lehűtés után elválasztjuk a kivált alkálitoluol-szulfanáttól, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot valamilyen oldószerelegyben, előnyösen kloroform- alkohol-elegyben feloldva, többszöri oszlopkromatografálással, előnyösen szilikagélen szétválasztjuk. A leírt eljárás lehetővé teszi az 5'-dezoxi-5'-fluor-timidin • és származékai egyszerű módon való előállítását. A találmány szerint előállított vegyületek meglepően erős gátló hatást gyakorolnak a DNS-szintézisre és ezzel citosztatikus hatást fejtenek ki. Például az 5'-dezoxi-5'-fluor~timidin az Ehrlich-féle Ascítes-156981