156981. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citosztatikus hatású 5'-dexoxi-5'-fluór-helyettesített timdinszármazékok előállítására
156981 4 daganatsejtek DNS-szintézisét in vitro gátolja, amit radioaktív foszfát beépülésével mértünk, és ugyanúgy in vitro gátolja a daganatsejtek szaporodását. A találmányt a következő kiviteli példák közelebbről szemléltetik. Példa. 4 g S'-Ö-^tozil-timidint azonos súlyú káliumfluorid dihidráttal 100 ml metanolban 1 órán át 150 C°-on tartunk zárt edényben, azután gyorsan lehűtjük és a kivált kristály kása tói (káliumtoluolszulfonát) elválasztjuk. A szűrletet vákuumban szárazra párolják és a maradékot 30 ml 8:2 arányú kloroformetanol oldószerben feloldjuk. Állás közben ismét kristályos anyag válik ki, melyet elválasztunk. A szűrletet az ismert módon 750 g szilikagélen (0,2—0,5 mm, oszlopkromatográfiához) adszorbeáljuk, és a fent említett oldószer eleggyel kromatograf áljuk az átalakulatlan. ö'-CMozil-tiimidin és a csekély mennyiségű timin és timidin elválasztása végett. Az oszlopról lemosott oldatokat vékonyrétegkromatográfiásán vizsgáljuk és egységes frakciókká egyesítjük. 0,97 g keveréket kapunk, mely 8:2 arányú kloroformetanol elegyben futtatva vékonyrétegkromatogrammon egységesnek mutatkozik és 5'-dezoxi-5'-fluortimidinből, valamint két további, nem azonosított anyagból áll. Az utóbbiakat újabb oszlopkromatoigráfiával választhatjuk el, 400 g szilikagélen 12:1:6 arányú etilacetátizopropanol-víz futtatóeleggyel. 0,28 g (az elméleti mennyiség 11%-a) 5'-dezoxi-5'-fluor-timidint kapunk, melyet metanolból kristályosítunk át. A kromatográfiai középső frakciók feldolgozásával további termékmenynyiséget nyerhetünk, miáltal az összkitermelés (S'-O-tozil-timidinre' vonatkoztatva) az elméleti 15%-át éri el. A termék színtelen, tűs kristály, 5 olvadáspontja 204—^206 C°, ímax 2,66 m, • * = 9880; ^min 233 m, s = 3100. 3-O-acetilszármazékának olvadáspontja 145,5—146 C°. A megfelelő kiindulási keveréket visszafolyató hűtő alatt forralva (fürdőhőmérséklet 100 C°) 10 48 óra múlva az elméleti 5'-dézoxi-5'-fluortimidin-mennyiség 15%-át tudtuk vékonyrétegkromatográfiával kimutatni. Az 5'^dezoxi-5'^fluoirtimidin l,4-il0-4 m koncentrációban in vitro 50%-ban gátolja az Ascí-15 tes daganatsejtek DNS-szintézisét, amit radioaktív foszfát beépülésével mértünk. Az ilyen sejtfajta szaporodását sejtkultúrákban 10~3 m koncentrációban közel tökéletesen gátolja. 20 30 35 Szabadalmi igénypont: Eljárás a citosztatikus hatású 5'-dezoxi-5'fluor-timidin előállítására, azzal jellemezve, 2g hogy az adott esetben acetilezett 5'-arilszulfonilill. 5'-mezü-timidint egy alkálifluoriddal reagáltatunk 15 perctől 5 óráig, előnyösen 30 perctől 2 óráig terjedő ideig, oldószerben, célszerűen metanolban 50 C°-tól 160 C°-ig, előnyösen 130 C°-tól 150 C°-ig terjedő hőmérsékleten, a reakcióelegyet a kivált alkálitoluolszulfonát elválasztása után vákuumban bepároljuk és valamilyen oldószerelegyben, előnyösen kloroformetanol elegyben felvéve többszöri oszlopkromatográfiával, előnyösen szilikagélen szétválasztjuk, j '" A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója. 7007527. Zrínyi (T) Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21—23.
