156955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pteridinek előállítására
3 156955 4 Az a) és b) eljárásokat szobahőmérséklet és 220 C° között, adott esetiben oldószer és saylékötőszer jelenlétében valósítjuk meg. A. reakcióhőmérséklet megválasztása a Z1; Z 2 és Z 3 kicserélendő csoportokon, továbbá az alkalmazott RíH, R2 H és. R3H általános képletű aminokon múlik. Ha halogénatomokat kívánunk kicserélni, általában csak mérsékelten fokozott hőmérsékletre van szükség, ellenben helyettesített meríkapto- és helyettesített hidroxiesaportok kicserélése általában csak magasabb hőmérsékleten megy végbe a csere, egyes esetekben reakciógyorsító, előnyösen egy rezsó vagy az alkalmazott amin egy savval képzett sójának hozzáadására, vagy zárt edényben való reagáltatásra van szükség. A ZJJ Z2 és Z 3 hidroxi- vagy merkaptocsoportok helyettesítőiként például rövidszénláncú alkil-, aralkil- vagy árucsoportok jönnek számításba. Oldószerként tetszés szerinti iners szerves oldószerek, pl. aceton, benzol, dioxán vagy dimetilformamid alkalmaznátok, savlekötőszerként szervetlen vagy tercier szerves bázisok, pl. alkálihidroxidok, alkálikarbonátok vagy trialkilaminok, vagy akár a használt RiH, R2H vagy R3H amin megfelelő feleslege is használható. Az utóbbiak egyszer s mind oldószerként is szolgálhatnak. Ha az a) eljárással két azonos Rí és R3 képletű csoportot kívánunk bevezetni, a II általános képletű vegyület minden móljára legalább két mólnyi mennyiségben vagy feleslegben kell az RXH — R3H vegyületet alkalmazni. Ha ellenben egymástól külöríböző Rx és R 3 képletű csoportot kívánunk behelyettesíteni, akkor a reakciót lépcsőzetesen hajthatjuk végre: ha a Zj. és Z3 jelű csoportok azonosak, például mindkettő halogénatomot jelent, akkor előbb a Zi jelű csoportot cseréljük ki Rx jelű csoporttal, majd egy másik műveletben a Z3 csoportot egy R3 csoporttal; ha pedig e kicserélhető csoportok egyike halogénatom, a másik pedig helyettesített merkapto- vagy hidroxicsoport, akkor rendszerint előbb a halogénatom kerül kicserélésre. A kiindulási anyagokként használt II és III képletű vegyületek az 1 088 969 számú NSZK-szabadalomban leírt eljárássial állíthatók elő. Például a II általános képletű vegyületek a megfelelő 6-aril-2,4,7-triklórpteridÍ!nekből egy hidroxialkilaminnal készíthetők, a III általános képletű vegyületek pedig például egy 2,7-diklór-4-alkil-merkapto-6-aril-pteridinből RíH és R3H képletű vegyületekkel állíthatók elő. A következő példákban megnevezett kiindulási anyagokon kívül előállítottuk a következő új, az irodalomban még le nem írt, kiindulási anyagokat : 4-etanolizoprppanolai mino-7-klór-2-(2'-jmetil- . morfolino)-6-fenil-pteridin, op. 105-^-110 C°, 7-etoxi-4-diizopropanolamino-2-morfolino-6--fenil-pteridin, op. 203—205 C°, 7-benziloxi-4-diizopropanola!mino-2-morfolino-fe-fenil-pteridin, op. 226—227 C°, 4-diiiZQpropanolamino-2-morfolino-7-fenoxi-6-- -fenil-pteridin, op. 148—150 C°, 5 7-etiltio-4^diizopropanolamino-2^morfolino-6--fenil-pteridin, op. 202^203 C°. Az új vegyületeknek, mint bevezetőben már említettük, mindenek előtt különösen erős, hosz-10 szantartó koszorúértágító hatásuk van, amely jelentősen felülmúlja az 1 088 969 számú NSZK-szabadalomban leírt vegyületek ilyen hatását. E hatás tekintetében az egyes helyettesítők fent megadott elhelyezésének döntő jelentősége 15 van. Az igen jó hatás ellenére a találmány szerinti vegyületek toxiicitása igen csekély. így a terápiás natásszélesség rendkívül nagy, és az elviselhetőség nagyon jó. Különösen erős az alább felsorolt vegyületek 20 hatása: 4-etanohzopropanolamino-7-(3'-hidroxipiperidino)-2-pirrolidhio-6-feniljpteridin, 4-etanolizopropanolamino-7-(2'-metilmorfolino)-2-pirrolidino-6-fenil-pteridin, 4-etanolizopropanolamino-2-(2'-metilmorfolino)-7-pirrolidino-6-feml-ptl eridin, 4-etanolizopropanolamino-2-(2'-metilmorfolino)-7-piper,idino~6-fenil-pteridin, 4-etanolizopropanolamino-7-(3'-hidroxipiperidi-30 no)-2-(2'-jmetilmorfolino)-6-fenil-pteridin. Az alábbi példákban szemléltetjük az eljárás végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. 35 A példákban a hőmérsékletéket Celsius-fokok-, ban adjuk meg. 1. példa: 40 a) 7,8 g (0,02 mól) 4-etanolizopropanolamino-2,7-diklór-6-fenil-pteridint (op. 196—198°; készült 2,4,7-triklór-6-fenil-pteridinből vagy 2,7--diklór-4-jód-6-fenil-pteridinből etanolizopropanolaminnal dioxános oldatban hűtés közben) 45 vagy 8,5 g (0,02 mól) 4-etanolizopropanolamino-7-kIór-2-pirrolidino-6-fenil-pteridint (op. 188— 190°; készült a fent említett 2,7-diklór-vegyületből pirrolidinnel való kb. egy órai reagáltatással dioxános oldatban kb. 30°-on) 25 ml pir-50 rolidinnel egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A még forró sötétszínű oldatot kb. 500 ml vízbe öntjük,, mire a reakciótermék sárga csapadékként kiválik. Némi állás, után leszívatjuk, vízzel mossuk, és megszárítjuk. A ho-55 zam 8,8 g. (az elméletinek 95%-a). Tisztítás céljából a terméket 0,1 n sósavban oldjuk, majd 2 n ammóniával kicsapjuk, és metanolból, majd etilénklorid és ciklohexán 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-etanol-Ö0 izopropanolamino-2,7-dipirrolidino-6-fenil-pteridin 198—200°-on olvad. b) 9,2 g (0,02 mól) 7-klór-4^diizopropanolamino-2-morfolino-6-fenil-4pteridint (op. 191—195°: előállítva az 1. a) példában leírt módon) 20 ml 65 pirrolidinnel 1 óra hosszat visszaíolyató hűtő 2
