156946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. V. 05. (SU—372) Japán elsőbbségei: 1966. V. 12. (30 306/66), 1966. VI. 27. (4,2 039/66), 1966. XII.. 15. (82 480/66), 1967. I. 06. (1351/67; 1352/67), 1967. I. 07. (1499/67), 1967. I. 16; (3223/67; 3224/67), 1967. I. 17. (3530/67; 3531/67), 1967. I. 20. (3962/67) Közzététel napja: 1969. VII. 23. Megjelent: 1970. VIII. 25. 156946 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/58 , til9\én\ .„• Feltalálók: Yamamoto Hisao vegyész, Nishinomiya-shi, Nakao Masaru vegyész, Osaka, Japán Tulajdonos: Sumitomo Chemical Company Ltd. cég, Osaka, Japán Eljárás 3-indolil-alifás savszármazékok előállítására A találmány új, nagyfokú gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkező íN-helyettesített indolszármazékoknak, közelebbről megjelölve, új l-acil-3-mdolil-alifás savszármazékoknak az előállítására vonatkozik. 5 Az eddig előállított nennszteroid jellegű gyulladásgátló hatású vegyületek sorában a legnagyobb fokú aktivitást az l-(p-klórbenzolil)-2--:metil-5-metoxi-3-i:ndolil-ecetsav mutatja. Ez a 10 vegyület azonban igen erősen toxikus. Azt tapasztaltuk, Ihogy e vegyület már 10 mg/kg mennyiségben patkányoknak orálisan beadva, belső vérzést okoz. Emellett valamennyi szokásos gyulladásgátlószer hajlamos az emésztő- 15 szervekben fellépő vérzést, előmozdítani; számos esetben a gyomor vagy a belek perforálódása és az állat ennek következtében beálló elhullása volt tapasztalható. Az l,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazohdin i(fenilbutazon) viszont, amely 20 ugyancsak széles körben alkalmazott gyulladásgátlószer, viszonylag nagyfokú toxikusság mellett aránylag kis aktivitású • és ezért terápiás aránya jelentősen alacsonyabb. Az irodaiamban találhatók utalások további, 25 N-acil-helyettesítésű indolilszármazékok szintézisére, vö. pl. Elderfield: Heterocyclic Compounds, !3. köt. (1952), 1. fejezet, 1-^247. oldal; W. C Sumpter és F. M. Miller: Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems, 3g (1954) 1—i69 old.. Az l^acil-indol-származékok 1-helyzetű acilcsoportja savval vagy lúggal olyan könnyen hidrolizál, hogy általában lehetetlennek tekintették az 1-acil-indol-származékoknak a közvetlen előállítását a megfelelő N^-acilezett fenilhidrazin-származékokból Fisdher-féle indolizálás útján. Szuvorov és munkatársai — Dokladü Akad. Nauk SzSzSzR, 136, 840 i(1961), Chem. Abstr., 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem., USSR., 28, 1058 (1958) — közleményükben ezt a szintézist a csatolt rajz szerinti (A) vázlatos reakcióképlettel ábrázolják és megállapítják, hogy az indolképződés fontos követelménye a hidrazinszármazék N^aciksoportjának dezaeileződése, ami p-elektronpárt szabadít fel a N^nitrogénatomon. Azt találtuk, hogy új, nagyfokú gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatású l-aicil-3-indolil-alifás savszármazékok nyerhetők új vagy önmagukban ismert eljárási műveletek segítségével; ezeket az új vegyületeket a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetpük, amelyben R1 helyettesítetlen vagy metil- vagy etilgyökkel vagy halogénatommal helyettesített öt- vagy hattagú, heteroatomként egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot képvisel, 156946
