156944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. VII. 13. (SU—350) Japáni elsőbbsége: 1966. VII. 13. (46 141/66) Közzététel napja: 1969. VII. 23. Megjelent: 1970. IX. 30. 156944 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 27/56 Feltalálók: ' . Tulajdonos: Yamamoto Hisao vegyész, Nishinomiya-shi, Nakiamutra Yasushi vegyész, Hiraitoata-shi, Atsumi Toshio vegyész, Takarazuika-sihii, Naíkao Mazura öumnomo i^nemicai vegyész, Osaka, -Kobayashi Tsuyoshi vegyész, Minoo-shi, Saito Chihanu nc^^^sVT vegyész, Toyonaka-shi, Awata Hiroshi vegyész, Toyoruaka-shi, Japán Osaka, Japán Eljárás l-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására i A találmány új N-helyettesített indolszármazékok előállítására vonatkozik; ezek a termékek nagyfokú gyulladásgátló, lázcsökentő, fájdalomcsillapító és anti-koleszterinémiás hatást mutatnak. Közelebbről megjelölve a találmány tárgyát, új l-(aliciklusos helyettesítésű karbonil)-3-indolil-alifás savszármazékok ill. l-(aliciklusos helyettesítésű alkilkarbonil)-3-indolil-alifás savszármazékok előállítási eljárását képezi. Az eddig előállított nem-szteroid jellegű gyulladásgátló hatású vegyületek sorában a legnagyobb gyulladásgátló aktivitással az l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav rendelkezik, ez a vegyület azonban igen nagyfokú akut és krónikus toxikusságot mutat. A feltalálók kísérletei szerint az említett vegyület orálisan 10 mg/kg adagokban állatoknak beadva már az ürülékben kimutatható belső vérzést okoz. Emellett valamennyi eddig szokásos gyulladásgátló hatású vegyület hajlamos arra, hogy vérzéseket idézzen elő az emésztőszervekben; egyes esetekben a gyomor és belek perforációja is bekövetkezik, ami halálos következményű lehet. Az ugyancsak széles körben alkalmazott 1,2-difenil 3,2-dioxo-4-n-butil-pirazolidin (fenilbutazon) nagyfokú akut toxikusságához viszonyítva csekély gyulladásgátló aktivitással rendelkezik és így terápiás aránya kicsiny. A N-helyzetben acilgyökkel helyettesített indolszármazékok szintézisének ismert módszereit pl. Elderfield „Heterocyclic Compounds", 3. köt. (1952) 1. fejezet, 1—247. old. és W. C. Sumpter és F. M. Miller „Heterocyclic Compounds with 5 Indole and Carbazole Systems" (1954) 1—69. old. ismertetik. Az 1-acil-indol-származékok 1-helyzetű acilcsoportja oly könnyen hidrolizál sav vagy alkáli hatására, hogy általában lehetetlennek tartották az 1-acil-indol-származékok köz-10 vétlen előállítását a megfelelő N'-acilezett fenilhidrazin-származékokból Fischer-féle indolizálás útján. Suvorov és mtsai (Suvorov és mtsai, Doklady Akad. Nauk SzSzSzR. 136, 840 (1961), Chem. Abstr., 55, 17621 (1961), J. Gen. Chem., SzSzSzR., 15 28, 1058 (1958)] legutóbb a csatolt rajz szerinti (A) vázlatos reakcióképletekkel szemléltették az ennek során bekövetkező reakciókat. A jelen találmány feltalálói számos l-acil-3-20 indolil-alifás savszármazékot állítottak elő és vizsgálták ezek különféle farmakológiai tulajdonságait. E vizsgálatok eredményeképpen új l-acil-3-indolil-alifás savszármazékokat sikerült előállítaniuk, amelyek nagyfokú gyulladásgátló, 25 lázcsillapító, fájdalomcsillapító és antikoleszterinémiás hatásokkal rendelkeznek. A találmány ezeknek az új vegyületeknek előnyös és gazdaságos, nagy termelési hányadokat 30 biztosító eljárással történő előállítására vonatko-156944