156925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxitetraciklin-származékok előállítására

156925 A reakció számára előnyös oldószerek a következők : N-metilformamid, N-metil-acetamid, 1 -metil-2-pirrolidon-4-karbonsa vas me tilészter, tetrametilkarbamid, és különösen előnyös az aceton, az N,N-dimetilacetamid, az N,N-dimetilformamid és az N-metil-2-pirrolidon. Az ilyen oldószerek gyakran akkor adják a leg^ jobb eredményeket, ha kb. 20—80 térf.% vizet tartalmaznak. A fentebb felsorolt oldószerek különleges előnyeként az alábbiakat említjük meg: 1. A nemesfém katalizátorok ezekben a közegekben még a mérgezés előtt viszonylag stabilisak maradnak, de ahol oldószert, így metanolt használunk, a mérget célszerű azonnal beadagolni, hogy elkerüljük a katalizátor bomlásának lehetőségét. 2. A katalizátorok területén jól ismert tény, hogy ugyanannak a katalizátornak különböző tételei a felhasználáskor változó teljesítményeket mutatnak. Megállapítottuk azonban, hogy a felsorolt közegek egyértelműen magas termékhozamokat adnak még úgynevezett roszszabb minőségű katalizátor-tételek esetén is. 3. A fenti közegek közül egyesekben a megnövelt oldhatóság gyakran különösen nagy, 30 súly%-ig és még tovább terjedő szubsztrátumkoncentrációk felhasználását teszi lehetővé. 4. Ezek a közegek a katalizátor és a szubsztrátum viszonylag kis súlyarányai, gyakran kb. 1:2 és még kisebb súlyarányai mellett adnak optimális eredményeket. 5. Ezek a közegek az a-izomert különösen jó hozamokkal adják. Miként a tetraciklin-antibiotikumok egyéb hidrogénezési 'folyamataiban, úgy a hőmérséklet itt sem különösebben kritikus mindaddig, amíg elég magas ahhoz, hogy megfelelő reakciósebességeket biztosítson, és nem válik anynyira magassá, hogy nem-kívánatos melléktermék-képződéshez vezessen. Az előnyös hőmérséklet-értekek általaiban 0 C° és ©0 C° közé esnek. Ezen a tartományon belül is különösen előnyös a 20 C° és 40 C° közötti tartomány!" A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő nemesfém-katalizátorok közé tartoznak a platina, a palládium, a ródium és a ruténium mind hordozós, mind hordozó nélküli alakban, valamint azok ismert katalitikus vegyületei, így oxidjai, kloridjai stb. A megfelelő katalizátor-hordozók példáiként megemlítjük a szenet, szihciumdioxidot, alumíniumoxidot és báriumszulfátot. Előnyösen használható katalizátorok példáiként az alábbiakat adjuk meg: 5% palládium szénen, 5% palládium báriumszulfáton, 5% palládium alumíniumoxidon, 5% palládium báriumkarbonáton, 5% rődiuim szénen, 5% rádium alumíniumoxidon. Az itt használt „katalitikus mennyiség" kifejezést a tetraciklin-hidrogénezésben járatos szakmabeliek jól megértik; ilyen tipikus mennyiségeket az alábbi kiviteli példákban fogunk megadni. Legjobb eredményeket rendszerint kb. 0,1—2 súlyrész katalizátorral kapunk (száraz alapon) 1 súlyrész szubsztrátumra számítva, bár eredményesen használha-5 tunk nagyobb vagy kisebb arányokat is. Tipikus arányként használhatunk azonos súlyú katalizátort és tetraciklin-vegyületet. A hidrogénezés alatt alkalmazott nyomás at-10 moszférikusnál kisebbtől 140 kg/cm2

vagy még magasabb értékekig terjedhet, ha a berendezés ezt lehetővé teszi. Atmoszferikusnál kisebb, 100 Hg mm-ig terjedő nyomásokat vagy kisebb nyomásokat is eredményesen alkalmaz-15 hatunk,, azonban a reakció gyors és kényelmes kivitelezése érdekében rendszerint előnyösebb 1 atm vagy nagyobb hidrogén-nyomásokat használni. Általában kb. 4,9 kg/cm2

értékig terjedő nyomásokat előnyösen alkalmazhatunk, 20 minthogy ezek megfelelő idő alatt elősegítik a hidrogénezést. A kiválasztott katalizátor mérgezésének mértékét a meghatározott reakciófeltételek mellett 25 optimális eredmények nyerése érdekében könynyen meghatározhatjuk az alábbi kiviteli példákban ismertetett egyszerű kísérleti módszerrel. Ha a mérgezés túlságosan csekély mértékű, akkor nem érjük el az a- és a ^izomer 30 arányának lényeges javulását. Másrészről, ha a mérgezés mértéke túlságosan nagy, akkor csökken a kettős kötés redukálódásának lehetősége, és ezzel egyidejűleg hátrányosan befolyásoljuk a kevert izomerek és a kinyert 35 a-izomer hozamát is. Ha a kiválasztott tetraciklin reagens lla-klór-szubsztituenst tartalmaz, kísérleti reakciókban célszerű fokozatosan növelni a méreg és a nemesfém katalizátor arányát, amíg olyan pontra nem érkezünk, 40 amelynél a megfelelő lla-dezklór-vegyület már megjelenik a végső reakciótermékben. Amikor ez bekövetkezik, a méreg és a katalizátor arányát kismértékben csökkentjük, hogy elkerüljük e vegyület jelenlétét a végső reakcióter-45 mékben. Ezen a ponton optimális a méreg és a katalizátor hányadosa, minthogy kitűnő a:ßizomer hányadosokat kapunk a kevert termék legmagasabb összhozama mellett. Amikor a kiválasztott kiindulási anyag nem 50 tartalmaz lla-klór-szubsztituenst, az optimális méreg :katalizátör arány hasonló a fentebb leírthoz. A méreg és a nemesfém arányát fokozatosan növeljük, amíg a végleges reakcióelegyben meg nem jelenik redukálatlan 6-me-50 tilén-tetraciklin kiindulási vegyület. Amikor ez bekövetkezik, - a méreg és a katalizátor arányát kismértékben csökkentjük optimális eredmények nyerése érdekében. 60 A redukálandó tetraciklin-vegyületek amfoter alakban, vagy pedig többértékű fémsókomplexek alakjában, vagy e vegyületek gyógyászatilag elfogadható vagy gyógyászatilag nem elfogadható savaddiciós sói alakjában le-65 hétnek jelen. A gyógyászatilag elfogadható sók 3