156925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxitetraciklin-származékok előállítására

156925 között vannak az ásványi savak sói, így a sósav, jódsav, krómsav, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav és' kénsav sói. Idetartoznak a szerves savak, így a borkősav, ecetsav, citromsav, almasav, benzoesav, glikokol, glukonsav, 5 gulonsav, borostyánkősav, arilszulfonsavak, például p-toluolszulfonsav, szulfoszalicilsav és hasonlók sói. A gyógyászatilag nem elfogadható savaddiciós sók közé tartoznak a hidrogénfluorid és a perklórsav sói. 10 Az cc-6-dezoxi-5-oxitetraciklin és az a-6-dezoxi-tetraciklin termékeket amfoter vegyületekként, vagy pedig a fentebb ismertetett savak sóiként önmagukban ismert módszerekkel lehet kinyerni. - 15 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kor korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példák kapcsán részletesebben ismertetjük. 1. példa. 20 Kinolin-kén előállítása. 30 g szintetikus kinolint (f. p. 105—107 C° 11 Hg mm nyomáson) és 5 g szublimált kenet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltunk 25 220—230 C° hőmérsékleten, és a kapott terméket jégfürdőn lehűtöttük, majd 350 ml desztillált száraz xilolt adtunk hozzá. A reakcióelegyet fél órán át állni hagytuk, majd szűrtük. Az így kapott szűrletet a továbbiakban 30 -méreg"-ként említjük, a „normál kinolinkén" megjelölés rövidítéseként. Azokban az esetekben, amikor az N-méregből kis mennyiségű csapadék vált ki állás közben, a tiszta felülúszó oldatot használtuk fel. 35 A xilol hozzáadása előtt kristályos anyagot lehet elkülöníteni a kinolin-kén készítményből közvetlen szűréssel, vagy pedig metanol hozzáadásával és ezt követő szűréssel. Ez a kristályos méreg is javítja az a- és a /?-izo- 40 mer arányát, azonban az izomer elegy hozamai kisebbek, mint az N-méreg alkalmazásának esetében. A kinolin-kén terméket a xilol hozzáadása előtt 100 ml metanollal is hígítottuk és éjjelen 45 át kevertük. Ezt a keveréket szűrtük és a kapott szilárd anyagot metanollal mostuk. A szűrletet és a rnosófolyadékokat egyesítettük és metanollal 140 ml-re hígítottuk. Egyes kísérletekben ezt az oldatot is felhasználtuk mé- 50 regként, és a „frakcionált méreg" kifejezés rövidítéseként az alábbiakban „F-méreg"-ként említjük. 2—15. példa. Ha másként nem említjük, a 2—15. példákat az alábbi eljárás szerint folytattuk le. 200 ml metanolhoz Parr-féle rázógépben hozzáadtuk a jelzett mennyiségű mérget. Ezután hozzáadtunk 2,0 g 50%-ban víznedves (50%-ban illékony anyag) 5%-os palládiumcsontszenet. Az így kapott elegyet 15 percen át kevertük, majd 1,0 g lla4dór-6-dezoxi-6--demetil-6^metilén-5-oxitetraci!klin-p-toluolszulfonátot adtunk hozzá. További 3 perc keverés után az elegyet egy órán át hidrogéneztük 2.8 kg/cm2

nyomáson. A hidrogénezést követően a reakcióelegyet szűrtük, és a katalizátor-pogácsát ötször mostuk 50—50 ml metanollal. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, betöményítettük, majd mérőlombikban 100 mire hígítottuk. Az a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin-hozamot kvantitatív papírkromatográfiával határoztuk meg, ±1,4% pontossággal. így ha az alábbi táblázatban az a-izomer-hozam . 43%-ként van megadva, ez 41,6% és 44,4% közötti tényleges hozamot jelent, a betáplált tetraciklin-vegyületre vonatkoztatva. A megfelelő /?-izomer hozamát vizuális papírkromatogram-vizsgálattal határoztuk meg. Amikor a ß -izomer megadott hozama 12— 18% nagyságrendű, ez a meghatározási módszer kb. + 15—20% pontosságú. Így amikor a ß-izomer hozama 15%-ként van megadva, a tényleges hozam 12—18%. Kisebb ß -hozamok, például 4—7% esetén a meghatározási módszer pontossága kb. +30%. Így például amikor a /?-izomer közölt hozama 4,5%, a tényleges hozam 3% és 6% közé esik. A 6—11. példákban, ahol azt mondjuk, hogy a „katalizátort mérgeztük, majd mostuk", az alábbi eljárást követtük: az 50%-ban víznedves 5%-os palládiUmos . csontszén említett mennyiségét a méregnek az alábbi táblázatban megadott mennyiségével mérgeztük, majd szűrtük, végül 50%-os vizes metanol 2X25 ml-es adagjával mostuk. Az oldószer feleslegét eltávolítottuk a katalizátorról, és a még mindig nedves katalizátort a Parr-féle rázógépen 200 ml metanolba vittük át. A szubsztrátumot (1,0 g) hozzáadtuk, és a kísérletet a fentebb leírt módon folytattuk le. A példa sorszáma Körülmények a-izomer íwzomer hozam, %, hozam, %, a és ß hozamra összesen a/.ß arány 2. Nincs méreg 3. N-méreg, 0,25 ml 4. N-méreg, 0,375 ml 11 19 30 0,6 44 7,3. 51 6,0 46 8 54 5,8