156925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxitetraciklin-származékok előállítására
3 156925 4 nil-2-tiokarbamid, ß -izotiokarbamido-propionsav, 2-imidazolidintion, izokinolin-kén, kinaldin-kén, 4Hmetil!kinolin-kén, l,3-dietü-2-tiakarbamid, N,N-dietil-2-tio!karbamid, széndiszulfid, 2--merkapto-piridin és L-cisztin. A szakmabeliek számára a Mnolin-kén (amelyet kinolin-S néven is említenek) a savkloridnak a megfelelő aldehiddé való katalitikus hidrogénezéséből álló Rosenmund-redukciók gyakran használt katalizátor-mérgeként ismeretes. A Rosenmundreakciókban a kinolin-kén feladata, hogy a katalizátort olyan mértékben inaktiválja, hogy az alábbi reakció játszódjon le: O O II II R—C—Cl VR_C—H + HCl anélkül, hogy egyidejűleg R—CH2 —OH képződne, így a mérgező anyag nem inhibitálja komoly mértékben az erősen reakcióképes savklorid kívánt redukcióját, azonban hatékonyan meggátolja a kívánt aldehid-termék hidrogéneződését a megfelelő alkohollá. Bár & szakmabeliek számára esetleg előre várhatónak tűnik, hogy a kinolin-kén befolyásolja az olyan vegyület hidrogénezésének mértékét, mint a lla-klór-6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin, minthogy a lla-klór-szubsztituens hajlamosabb a hidrogéneződésre, mint a 6-metilén-szubsztituens, a találmány esetében teljesen meglepő az a hatás, hogy a reakció a kettős kötés redukcióján keresztül folytatódik, és az a-izomer és a ß -izomer aránya lényegesen nagyobb, mint a nem mérgezett katalizátorral kapott rendes arány. Emellett a mellékreakciók és a bomlás mértéke csökken, aminek az eredménye, az izomer-elegy összhozamának növekedése. Azt is megállapítottuk, hogy nem minden nemesfém katalizátor-méreg adja a kívánt eredményt, így például a fémsó-oldatok, a trialkilfoszfit és az etilén a találmány értelmében nem használható fel. A hasznos mérgek közül különösen a kinolin-kén, a szénmonoxid, az l-fenil-3-(2-hidroxietil)-2-tiokarbamid, a 7,8--benzokinolin-kén és a tiokarbamid előnyös. Miként fentebb már említettük, a kinolinkén jól ismert mérgező anyag. Egy jellegzetes előállítási módját az 1. példában ismertetjük. Ezen túlmenően az 1. példa annak egy frakcionált változata előállítását is ismerteti. A kinolin-kénhez hasonló módon állítható elő a kinaldin-kén, a 7,8-benzokinolin-kén, a 4-metilkinolin-kén és az izokinolin-kén. A többi méreg is ismert szerves vegyület, amely kereskedelemben kapható, vagy pedig ismert módszerekkel könnyen előállítható. A találmány szerinti eljárás értelmében felhasznált mérgezett nemesfém-katalizátort optimális eredmények elérése érdekében gondosan kalibrálni kell a hidrogénező folyamat körülményeihez. A nemesfém-katalizátor felhasznált mennyisége megegyezhet a .3 200 149 sz. amerikai szabadalmi leírásban felhasználttal és nem különösebben lényeges. A méreg és a katalizátor optimális arányát meg kell határozni ahhoz, hogy az izomer elegy hozamának növelésével egyidejűleg az a- és a ^-izomert magas hányaddal kapjuk. Az alábbiakban ismertetni fogjuk azt az eljárást, amelynek segítségével a méreg és a katalizátor megfelelő arányait meg lehet határozni és növelni lehet az «- és a ^-izomer hányadosát. Az eljárás egyéb feltételeit is ismertetni fogjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében a kiindulási anyagként használt tetraciklin-vegyületek az I általános képletű vegyületek, azok savas addíciós sói és többértékű fémsókomplexei lehetnek. A képletben R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, és X jelentése hidrogén- vagy klóratom.. A kiválasztott kiindulási tetraciklin-vegyületet a mérgezett nemesfém-katalizátor katalitikus mennyiségének jelenlétében oldjuk vagy szuszpendáljuk inert oldószer közegben, és megfelelő hőmérsékleten és nyomáson hidrogénnel reagáltatjuk, amíg a 6-metilén-csoport redukciój a végbe nem megy., Ezután az a- és a y?-izomerek keverékét szokásos eljárással nyerjük ki, vagyis a katalizátort eltávolítjuk és az oldószert visszanyerjük. Ezt az elegyet azután kromatográfiás úton vagy egyéb eljárással izomer komponenseire bonthatjuk. Az elkülönítésnek egy jellegzetes módját az alábbi példákban fogjuk ismertetni. , _ A „reakció, szempontjából közömbös oldószerközeg" kifejezés bármilyen közegre vonatkozik, - amely a tetraciklin-reagens oldószere vagy megfelelő szuszpendáló anyaga, stabilis a hidrogénezés körülményei között, és nem befolyásolja a katalizátor hatékonyságát, ül. nem lép kölcsönhatásba az antibiotikummal. Poláris szerves oldószerek általában megfelelnek erre a célra, és ide sorolhatjuk a 3 200 149 számú amerikai szabadalmi leírásban felsorolt oldószereket. Hasonlóan az említett szabadalom szerinti eljáráshoz, bázikus közegek nem kívánatosak, minthogy hajlamosak a bomlás segítésére, és így csökkentik a kívánt termék hozamát. Kitűnő eredményeket kapunk igen sokféle oldószerrel, amelyek' közül az alábbiakat említjük meg: metanol, aceton, metiletilketpn, dioxán, .formamid, alkil- és dialkilformamid 1-4 szénatomos alkil-csoportokkal, N-metil-acetamid, N,N-dimetilacetamid, N-metil,N-acetilformamid, N,N-dietilaceto-acetamid, pirrolidon, N-metil-2-pirrolidon, l-metil-2-pirrölidon-3-karbonsavas metilészter, etilénglikol, propilénglikoL 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, acetonitril, tetrametilkarbamid, tetrahidrofurán és ;/-butirolakton. Ezeknek az oldószereknek az elegyeit is felhasználhatjuk. 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 2
