156897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavánszármazékok előállítására
3 156897 4 A találmány oly eljárás az (I) általános képletű flavánszármazékok előállítására, amelynek során valamely (II) általános képletű vegyület — e "képletben Y a csatolt rajz szerinti (Il/a), (Il/b), (II/c), (Il/d) és (II/e) képletű csoportok valamelyikét képviseli, ez utóbbiakban pedig Ar egy (Il/f) képletű csoportot, X~~ valamely erős sav anionját, Z H, OH vagy = 0 csoportot képvisel, míg R1 , R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a fenolos hidroxilcsoport pedig funkcionálisan módosított alakban is lehet •— nehézfém-katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezelünk és adott esetben az így kapott vegyület funkcionálisan módosított hidroxilesoportját, hidrolizálószerrel való kezelés útján felszabadítjuk és/vagy az esetleg jelenlevő szabad hidroxilcsoportot észterezzük ill. az adott esetben előállított savas vagy bázisos észtert észtersóvá alakítjuk. Az R1 csoport és a 2-helyzetű fenilcsoport egymáshoz képest cisz- vagy transz-helyzetben állhat, így. tehát az (I) általános képletű vegyületek két sztereoizomér alakban létezhetnek. Amennyiben e leírásban mást nem adunk meg, a leírásban említett vegyületek e két helyettesítője cisz-alakban áll egymáshoz képest. Az R3 hidrogénatomon kívül pl. az alábbi csoportok valamelyikét képviselheti: metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, szék. butoxi, terc.butoxi, n-amiloxi vagy izoamiloxi. Észterként elsősorban 1—6 szénatomos acilgyökű karbonsav észterek jöhetnek tekintetbe, pl. formiátok, acetátok, propionátok, butirátok, izobutirátok, valerátok, izovalerátok, trimetilacetátok, kapronátok, - izokapronátok, pikolinátok, nikotinátok, izonikotinátok, dietilaminoacetátok és ezek savakkal képezett addíciós sói, elsősorban a hidrokloridok. Különösen előnyös észterek az acetátok. Különösen fontosak továbbá a kénsav- és foszforsavészterek valamint az ezekből levezethető, fiziológiai szempontból ártalmatlan észtersók, pl. a nátrium-, ammónium-és helyettesített ammónium-sók, minthogy ezek az (I) általános képletű vegyületek vízben oldódó és így terápiás szempontból különösen jól alkalmazható származékai. A (II) általános képletű vegyületek körébe flaviliumsók, 2- és 3-flavének, flavanonok, flavanolok és flavonok tartoznak, amelyek a fentebb megadott módon lehetnek helyettesítve. A (II) általános képletű flaviliumsók bármely erős sav anionját tartalmazhatják; e sók előnyösen kloridok, továbbá bromidok, jodidok, perkl®rátok, tetraklór-(III) ferrátok vagy hidrogénszulfátok lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek hidrogénézéséhez katalizátorként pl. nemesfém-, nikkel-és kobalt-katalizátorok, továbbá réz-'krórnoxid alkalmazhatók. A nemesfém-katalizátorok hordozóra felvitt alakban (pl. palládiumos aktívszén, kalciumkarbonát vagy stronciumkarbonát), oxidkatalizátorok (pl. platinaöxid) vagy finom 5 elosztású fémkatalizátorok alakjában alkalmazhatók. Nikkel- és kobalt-katalizátorként előnyösen Raney-fémek használhatók, továbbá kovaföld- vagy horzsákő-hordozóra felvitt nikkel-katalizátor is. A hidrogénezés szobahőfokon, kö-10. zöns-éges nyomás alatt, vagy adott esetben felemelt hőmérsékleten és/vagy megnövelt nyomás alatt folytatható le. Előnyösen 1 atm és 100 atm közötti nyomás alatt, —80° és +150° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót előnyösen 15 valamely oldószer, mint metanol, etanol, izopropanol, terc.butanol, etilacetát, dioxán, jégecet, tetrahidrofurán, víz, vagy pedig ezek elegyei je^ lenlétében folytathatjuk le. Egyes esetekben előnyös lehet katalitikus mennyiségű ásványi sav, 20 pl. sósav vagy kénsav hozzáadása. Ha oly ! (II) képletű kiindulóanyagot alkalmazunk, amelynek fenolos hidroxilcsoportjai benzilcsopportokka] vannak védve, akkor ezeket a védőcsoportokat a hidrogénezés során el is távolíthatjuk. 25 A találmány szerinti eljárás különösen előnyös kiviteli alakja esetében a .flaviliumkloridokat piatina, vagy palládium-katalizátor jelenlétében, metanolban szobahőfokon, légköri nyomás alatt hidrogénezzük. 30 A (II) általános képletű kiindulóanyagok a szokásos módszerekkel állíthatók elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a flaviliumsókat valamely, az 5-helyzetben adott esetben észterec. zett 2,5-dihidroxi-4-metoxi-j benzaldehidnek egy RiCHaPOAr általános képletű ketonnal való kondenzációja útján állítjuk elő, míg a 2^flavének a megfelelő 2-alkoxiflavánokból alkohol lehasítása útján, a 3-flavének a megfelelő flaviliumsókból litiumaluminiumhidriddel történő 40 redukció útján nyerhetők, a fiavan ónokat az 5-helyzetben adott esetben észterezett 2,5-dihidroxi-4-metoxi-acetofenonnak egy ArCHO általános képletű aldehididei való kondenzációja útján állíthatjuk elő.' A flavanolok a megfelelő fla-4° vanonok redukciója útján nyerhetők, a flavanokat a flavanonokból állíthatjuk elő szeléndioxiddal való dehidrálálással vagy alkalikus oldatban hidrogénperoxidos oxidációval, a 2-flavenolok pedig a megfelelő flavonokból nyerhetők litium-50 aluminiumhidrides redukció útján. A (II) általános képletnek megfelelő kiindulóanyagként pl. az alábbi vegyületek kerülhetnek alkalmazásra: 3-metii-6-hidroxi-7-metoxi-f lavi-55 liumklorid, 3-metil-6-hidroxi-7,4'-dimetoxi-flaviliumblorid, 3-metil-6-hidroxi-7-metoxi-3',4'-metiléndioxi-flaviliumklorid, 3-metil-6-hidroxi--7-metoxi-2- és ^3-flavén, -iflavanon és -fiavon, v 3-metil-6^hidroxi-7,4'-dimetoxi-2- és -3-flavén, 60 nflavanon és -fiavon, 3-metil-<6-hidroxi-7-metoxi-3',4'-metiléndioxi-2- és -3-flavén, -flavanon és -fiavon, 3-metil-4,6-dihidroxi-7-metoxi-flaván, 3-metil-4,6-dihidroxi-7,4'-dimetoxi-f láván, 3-me. til-4,6-diihidroxi-7-metoxi-3',4'-metiléndioxi-65 flaván, valamint a megfelelő 6-acilátok, külö"•)
