156897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavánszármazékok előállítására

156897 6 nősen a 6-acetátok, továbbá az analóg 3-etil-, 3-n-propil-, 3-izopropil-, 3-metoxi-, 3-etoxi-, 3--n-propoxi- és 3-izopropoxi-vegyüleíek. A (II) általános képletnek megfelelő vegyületeik fenolos hidroxilcsoportja funkcionálisan módosított alakban is lehet, így pl. lehet ez a hi'droxilcsoport éterezve vagy észterezve is. A hidrogenolizis útján lehasítható funkcionális csoportok, pl. a benzil-, difenilmetil- vagy trifenilmetil-éterek a találmány szerinti eljárás hidrogénezési lépésében lehasíthatok és így a hidroxilcsoport felszabadul. A (II) általános képletű vegyületek hidrogénezése útján kapott termékben jelenlevő funkcionálisan módosított 6~hidroxilcsoport hidrolizálószerekkel való kezelés útján felszabadítható (ül., amennyiben éterről van szó, mindeniképpen felszabadításra kerül). így pl. a tetrahidropiranil-(2)-oxi-vegyületak savakkal hasíthatok, az észterek (pl. acetátok, propionátok, benzoátok, metán- vagy p-toluol-szulfonátok) bázisos, semleges vagy savas közegben hidrolizálhatók. Bázisként elsősorban vizes vagy vizes-alkoholos vagy pedig alkoholos nátrium- vagy káliumhidroxid, savként pedig elsősorban sósav vagy kénsav jöhet tekintetbe. A kapott vegyületek szabad hidroxilcsoportiát adott esetben észterezhetjük. A fenolos hidroxilcsoport acilezése az. ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, . valeriánsav, izovaleriánsav, trimetilecetsav, kapronsav, nikotinsav, izonikotinsav, vagy pikolinsav anhidridjével vagy halogenidjével, előnyösen valamely bázis, mint piridin jelenlétében történő reagáltatás útján történhet ; dolgozhatunk a megfelelő sav alkálisójának vagy valamely ásványi sav, mint kénsav vagy sósav csekély mennyiségének jelenlétében is. A reakció szobahőfokon vagy melegítéssel folytathatók le. ' . ' ' Az (I) általános képletű vegyületek kénsavvagy foszforsavésztereinek előállítása céljából e vegyületeket kénsavval vagy foszforsaVval, vagy ezek valamely észterezésre alkalmas származékával reagáltatjuk, az irodalomból önmagukban ismert módszerek alkalmazásával. Lefolytatható e reakció a kénsav vagy foszforsav valamely oly származékával is, amelyben egy, ill. két hidroxilcsoport le van kötve, majd az így kapott észterbén a jelenlevő védőcsoportokat hidrolitikus vagy hidrogenolitikus úton lehasíthatjuk. A kapott kénsav- vagy foszforsavészterek valamely frázissal való kezelés útján a kívánt, fiziológiai szempontból elfogadható fém- ill. ammóniumsóvá is átalakíthatók. A találmány szerinti eljárással előnyösen a csatolt rajz szerinti (III) — (YI) általános képleteknek megfelelő vegyületek, valamint ezek észterei és észtersói állíthatók elő; e képletekben R4 1—3 szénatomos aikilgyököt, R5

1—3 szénatomos alkoxigyököt, R6

hidrogénatomot, metoxicsoportot, vagy az R2

helyettesítővel együtt egy metiléindioxi-csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógy szer észetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. Vívőanyagként oly szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagként alkalmazott vegyülettel nem lépnek reakcióba. Ilyenek pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, miagnéziumsztearát, talkum, vazelin és koleszterin. Parenterális alkalmazás céljaira elsősorban oldatok, mint előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók vagy emulziók alkalmasak. Enterális beadás céljaira tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök vagy krémek készíthetők; e készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat:, mint tartósító, stabilizáló, nedvesítő szereket, az ozmózisos nyomás 'befolyásolására alkalmas sókat, valamint puffer-anyagokat is tartalmazhatnak. Az új flavánszármazékok gyógyászati adagja előnyösen 1 mg és 500 mg között lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa: 2,5 g platinadioxidot 700 ml metanolban előzetesen hidrogénezünk, majd 33,3 g 3-metil-6--hidiroxi-7,4-dimetoxi-flaviliumkloridot adunk hozzá. A hidrogénezést 2 mól hidrogén felvételéig tovább folytatjuk, majd 35 ml piridint adunk hozzá, a platinát nitrogén-légkörben kiszűrjük ési

a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3-metil-6-hidroxi-7,4'-dimetoxi-flavánt kapunk, amely 139— 140 °-on olvad. 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon 34,8 g 3-metil-6-hidroxi-7-metoxi-3',4'-metiiléndk)xi-ílavilium-kloridot metanolban, platinadioxid jelenlétében hidrogénezünk, majd-piridin hozzáadása után feldolgozzuk a reakcióterméket. A kapott olajszerű nyers 3-metil-6-hidroxi-7-metoxi-3',4'-metiléhdioxi-flavánt 150 ml piridin és 150 ml ecetsavanhidrid jelenlétében 5 óra hoszszat hevítjük 50° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jégre öntjük, kloroformmal. többször extraháljuk, a kloroformos fázist híg sósavval és vízzel többször mossuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a kapott 3-metil-6-acetoxi-7-metoxi-3',4'-metiléndioxid-flavánt metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék 139—142°on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő a megfelelő nyers 6-hidroxi-flavánok: 3~etil-7-metoxi-3,7,4'-trimetoxi-3-metil-7-metoxi-10 15 20 2D 30 S5 40 45 50 55 60 3