156868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
1 5 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük. A kapott oldatot 50 ml 2n sósavval extraháljuk. A kloroformos fázist 50 ml híg amrnóniümhidroxiddal és 50 ml telitett só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk ás szárazrápároljuk. A maradékot metanolból kétszer átkristályosítva fehér oszlopocskák alakjában 4,5 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-lJ[2-(N-ciano-lSr-etilamino)-etil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op. 132—134 C°. 2. példa: 2,0 g (0,0052 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-1-[2-(N-ciano-N-etiliamino)-etil]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on tömény kénsavval képezett oldatát 2 órán át 175 Cp -on hevítjük. Az oldatot kb. 10 C°-ra hűtjük, ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és pH-ját híg kénsavval 6-ra beállítjuk. A csapadékot szűrjük, a szürletet 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és 2x50 ml kloroformmal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A visszamaradó olaj (í,l g) kb. 15% kiindulási anyagot tartalmaz. Az olajat kis mennyiségű etanolban oldjuk és feles mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. A só oldatát lehűtjük és a só kiválásáig étert adunk hozzá. A csapadékot szűrjük és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Halványsárga oszlopocskák alakjában 0,8 g 7-klór-l,3-dihidro-l-(2-e1 tilarninoetil)-5-(2-fluorfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot kapunk. O. p. 215—217 C°. 3. példa: A) 0,2 g (0,00052 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-1,3-dfiidro-l- [2-(N-ciano-N-etilamino)-etil] -2H-l,4-benzodíazepin-2-on 15 ml etanoUal képezett oldatához 1 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot, majd 50 ml 3%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk. A kapott elegyet 4 órán át keverjük, majd 2x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 40 ml telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dir klórmetán/éter elegyből átfcristályosítva fehér oszlopocskák alakjában 0,19 g l-etil-l-{2-[7-klór-5-(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidro-2~oxo-l ,4-benzodiazepin-l-il]-etil)-karbamidot kapunk. O. • p. 120—J30 C°, ismét megszilárdul, 185—188 C°on újra olvad. ,, B) 0,1 g (0,00026 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)l,3-dihidro-l-[2-(N-ciano-N-etilamino)-etil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4 ml tömény kénsavvá! képezett oldatát 5 órán át 95 C°-on hevítjük, lehűljük és jégre öntjük. Az oldatot ammóndumhidroxiddal meglúgosítjűkrés 2x40 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves_ fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék diklórmetán-éter elegyből történő átkristályosítása után 0,06 g 1-etil-l-(2-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2-oxo-1,4-benzodiazepin-l-il]-etil)-karbamidot »6868 6 kapunk. (Az A, szerint kapott vegyülettel nem mutat o. p. depressziót (183—187 C°). 4. példa: S 2,1 g (0,0047 mól) 3-acetoxi-7-klór-l-(2-dietilammoetil)-5-(2-f luor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on-hidroklorid 25 ml száraz kloroformmarképezett oldatát 1 óra alatt 0,6 g (0,0056 10 mól brómcián és 20 ml száraz kloroform jégfürdőn hűtött oldatához csepegtetjük. A reakció- » elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez ezután lassan 30 ml 2 n sósavat adunk és a reakcióedényt gázalakú nit-15 rogénnel átöblítjük. A reakc* ó-elegyet választótölcsérben rázzuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, 2x50 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és száirazrápároljuk. A visszamaradó 20 borostyánkőszínű olajat metanol-éter elegyből kristályosítva 91—98 C°-on olvadó fehér prizmák alakjában 1,4 g 3-acetoxi-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-[2-(N-ciano-N-etilamino)etil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Ezt a 25 terméket a fenti oldószer-elegyből átkristályosítva 94—101 C°-on olvadó fehér prizmák alakjában analitikai tisztaságú 3-acetoxi-7-klór-5-(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidro-l-[2-(N-ciano-N-etilamino)-etil] -2H-l-4-benzodiazepin-2-ont kapunk. „n A kiindulási anyagként felhasznált 3-acetoxi-7-klór-l-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: Perecetsav oldatot állítunk elő oly módon, hogy 25 ml diklórmetánt 10 C°-ra hűtünk és 7,5 3D ml 90%-os hidrogénperoxidot (0,275 mól), 1 csepp ' tömény ecetsavat és cseppenként 33,6 g (0,33 mól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakció-elegyet 15 percen át 10 C°-on és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 40 A per ecetsav-oldatot 10 C°-on 25 perc alatt 72,2 g (0,25 mól) 7-klór-l,3-dihidiro-5-(2-fluor-feml)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1,35 liter diklórmetánnal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten állni . 45 hagyjuk. A reakció-elegyet 3, egyenként 460 ml-es részre osztjuk és a következőképpen dolgozzuk fel: egy aliquot részt 3x400 ml vízzel, 1x100 ml 10%os ammóniumhidroxid-oldattal, 2x300 ml vízzel, 5Q 1x250 ml 2 n sósavval, 2x300 ml vízzel és telített só-oldattal mosunk. A szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és káliumtiocianát, vasszulf át-heptahidrát és híg kénsav cinkkel redukált oldatával peroxidok jelenlété. re vizsgáljuk. Ha a teszt negatív, az oldatot csaknem szárazrapároljuk "és éterrel elegyítjük. A kristályos csapadékot szűrjük és az egyesített termékeket aceton, metanol és petroléter (forrási tartomány: 30—60 C°) «legyéből átkristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 51.0 g 7-klór-60 1,3-dihidro-5-(2-f luor-f enil)-2H-l ,4-benzodiazepin 2-on-4-oxidot kapunk. - 38,0 g (0,125 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-2H-l,4~benzodiazépin-2-on-4-oxid 100 ml 65 N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát meta-S
