156868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 156868 0 nolos nátriumnietilát oldattal (0,15 ml NaOCH3) elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 2-klór-N-N-dietiletilamin toluolos oldatát lassan a 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid nátriumszármazéka oldatához adjuk. További 100 ml N,N-dimetilformamid hozzáadása után a zavaros reakcióelegyet 2 órán át 30 C°-on, majd 0,5 órán keresztül 40 C°-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban szárazrapároljuk. A visz« szamaradé olajat 300 ml víz és 300 ml diklórmetán között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4x300 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A visszamaradó olajat etiléter-petroléter (forrási tartomány: 30—60 C°) elegyből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 37,5 g 7-klór-l-[2-(dietilammo)-etil]-5-(2-fluor-fenil)l,3-dihidro-2H-l,4-toenzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk. A 2-klór-N,N-dietiletilamin oldatát a következőképpen állítjuk elő: 171 g (0,25 mól) hidrokloridot 30 g zúzott jéghez adunk. Az elegy pH-ját 10 n nátriumhidroxiddal 11 értékig lúgosítjuk, majd az oldatot 3x35 m tuloullal extraháljuk. Az egyesített toluolos extraktokat Celiten szűrjük, telített só-oldattal kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. 41 g(0,l mól) 7-klór-l-i[2-(dietilamino)-etil]-5--(2-f luoc-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid 330 ml ecetsavanhidriddel képezett oldatát keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő1 alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot majdnem szárazrapároljuk és a maradékot 200 ml vízben oldjuk. Az oldathoz 9-es pH-eléréséig 50%-os káliumkarbonát oldatot adunk és a kapott elegyet 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktokat 4x400 ml vízzel és telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. 49,5 g sötétszínű olajat kapunk. Az olajat kevés benzolban oldjuk és 250 g szilikagélen átszűrjük; eluálószerként hexánt alkalmazunk. Az oldószer eltávolítása után 32 g olajat kapunk.. A szilikagélt ezután etilacetáttal eluáljuk, majd az oldószer eltávolítása után 6,1 g olajat kapunk. Az első frakciót 2x100 ml forrásban levő hexánnal eldörzsöljük és a hexánt dekantáljuk. A hexános oldatot a második frakcióhoz adjuk és az elegyet szárazrapároljuk. Olaj alakjában 3-acetoxi-7-klór-l-(2-dietilaminoetil)-5-(2-f luor -4. enil-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2--on-bázist kapunk., 200 mg bázis vízmentes etiléterrel képezett oldatát feles mennyiségű vízmentes klórhlidrogénnel kezeljük. Az éteres oldatot .szárazrapároljuk és a visszamaradó olajat acetonéter elegyből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában tiszta 3-acetoxi-7-klór-l-(2-dietil-aminoetil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. 5. példa: 5,6 g (0,0534 mól) brómcián 150 ml kloroformmal képezett oldatát 25,4 g (0,0634 mól) 7-brom-5 l,3-dihidro-l-(3-dimetilaminopropil)-5-(2-piridil) 2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 150 ml kloroform oldatához adjuk és a kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 125 ml 2 n sósavval kezeljük és a két fázist elválasztjuk. A kloroformos oldatot 125 ml 2 n sósavval extraháljuk, 125 ml híg ammóniumhidroxiddal, 100 ml vízzel és 100 ml telített só-oldattal mossuk és vízmentes, nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olajat kapunk, melyet éterből kristályosítunk. A termék diklórmetán-éter-petroléter (forrási tartomány: 30—60 C°) elegyből történő átkristályosítás után fehér prizmák alakjában 10 g 7-bróm-5-(2-piridil)-l,3-dihidro-l-[3-(N-cianometilamino)-propil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 100—104 Cc . 6. péída: 8,0 g (0,0194 mól) 7-bróm-5-(2-piridil)-l,3-dihidro-l^[3-(N-ciano-metilamino)-propil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 200 ml etanollal képezett oldatát 200 ml 3%-os hidrogénperoxid-oldattal és 10 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyhez 2 óra múlva 1 liter vizet adunk és az oldatot 2x100 ml diklórmetánnal extraháljük. Az egyesített szerves fázisokat 3x250 ml vízzel és 100 ml telített só-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a kapott, olajat diklórmetán-metanol-éter elegyből kristályosítjuk. Fehér prizmák alakjában 5,2 g l-metil-l-[3-(7-bróm-5-(2-piridil)-l ,3-dihidro-2-oxo-2H-l, 4-benzodiazepin-l-il)-propil]-kafbamidot kapunk. Op. 196—200 C°. 7. példa: 5,6 g (0,0534 mól) brómcián 75 ml kloroformmal képezett oldatát 13 g (0,0355 mól) 1-3-dimetilaminopr opil)-7-nitro-5-f enil-1,3-dihidro-2H-' l,4-benzodiazepin-2-on és 75 ml kloroform, oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 75 ml 2 n sósavval elegyítjük. A két fázist elválasztjuk és a mindkét fázisban oldhatatlan olajat előirtjuk. A kloroformos oldatot 75 ml 2 n sósavval extrahaljuk, majd 100 ml híg ammóniumhidroxidídal, 100 ml vízzel és 75 ml telített só-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szárazrapároljuk, a kapott olajat (9 g) benzolban oldjuk és 200 g „Florisil"-en átszűrjük. 250 ml benzollal, majd 500 ml éterrel történő eluálás után 1,3 g mellékterméket kapunk, melyet diklórmetán-éter elegyből kristályosítunk. Halványsárga lemezkék alakjában 5,5 g 7-nitro-5-fenil-1,3-dihidro-l-[3-(N-cianometilamino)-propil]-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p. 154—156 C°. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
