156868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 156868 4 gyületet savaddíciós sóvá alakítunk. A (II) képletű vegyület és a ciánhalogenid reakciója (III) általános képletű vegyület képződéséhez vezet (mely képletben Rí, R3, R4, R5, Rg R7 és n jelentése a fent megadott). Ciánhalogenidként előnyösen pl. brómciánt és klórciánt alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezzük el. E célra bármely inert szerves oldószert alkalmazhatunk (pl. szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók; klórozott szénhidrogének, pl. etilénklorid, klórbenzol és hasonlók; éterek, pl. tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán és hasonlók; vagy más alkalmas oldószerek). A kloroform és a benzol különösen előnyösnek bizonyult. A reakciót előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten hajthatjuk végre. Minthogy a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, szobahőmérsékleten is dolgozhatunk. A (III) képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk (mely képletben R1; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R T és n jelentése a fent megadott). A hidrolízist valamely hidrolizáló-szerrel (pl. valamely peroxiddal, mint híg vizes 1—10%-os hidrogénperoxid oldattal vagy valamely erős szervetlen savval, pl. tömény kénsavval vagy polifoszforsavval végezhetjük el. Amennyiben hidrolizálószerként valamely peroxidot alkalmazunk, előnyösen lúgos közegben 15—45 C°-os hőmérsékleten dolgozhatunk. A hidrolízist előnyösen valamely per oxiddal 20—40 C°-on erős bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra bármely szokásos erős bázist, pl. alkálifémhidroxidokat vagy alkáliföldfémhidroxidokat alkalmazhatunk. A nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kalciumhidroxid és' litiumhidroxid különösen előnyösnek bizonyult. Ugyancsak előnyösen járhatunk el a hidrolízisnél oly módon, hogy inert szerves oldószer jelenlétében valamely per oxiddal dolgozunk. E célra bármely a fentiekben említett szerves oldószer felhasználható. A (III) képletű vegyületeket erős savval is a (IV) képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakció foganatosítása céljából a (III) képletű vegyületet valamely szervetlen savval, előnyösen tömény, 80---95 súly°/o-os kénsavval kezeljük. A reakciót általában szobahőmérsékleten és 120 C° közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. Az erős tömény savvial végrehajtott hidrolízisnél a hőmérséklet a 120 C°-ot ne haladja meg, mivel magasabb hőmérsékleten főtermékként nem a (IV) képletű vegyületek keletkeznek. Ezért előnyösen 80—100 C°-on dolgozunk. A (III) és (IV) képletű származékok új vegyületek. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint a (III) képletű vegyületeket erős savval az (V) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, (mely képletben Rí, R3, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 és n jelentése a fent megadott). A fenti reakciónál a (III) képletű vegyületeket tömény szervetlen savval 150—210 C°-os hőmérsékleten kezeljük. Előnyösen Í80 C° és 220 C° közötti hőmérséklet'tartományban dolgozhatunk. A reakciónál bármely tömény savat, pl. kénsavat vagy polifoszforsavat alkalmazhatunk; a kénsav különösen előnyösnek bizonyult. Az (I) képletű vegyületek szervetlen vagy szer-5 vas savakkal (pl. sósavval, foszforsavval, hrpxnhidrogénnal, citromsavval, kénsavval, ecetsavval, hangyasavval, borüstyánkősavval, maleinsavval, metánszulfonsavval- p-toluolszulf Onsavval stb.) savaddíciós sókat képeznek. 10 A (III) és (IV). képletű vegyületek szedatív, izomrelaxáns és .ant;konvulziv szerként nagy aktivitást mutatnak. Az erős izomrelaxáns és pszichoszedatív hatás oly módon igazolható, hogy egereknek (III) vagy (IV) képletű vegyületeket 15 adunk be és az állatokat megfelelő magasságban végrehajtott standard-teszttel vagy küzdő-teszttel megvizsgáljuk. A szedatív hatás kimutatása céljából a (III) vagy (IV) képletű vegyületekkel' kezelt macskákat az érzéstelenített macska stan-20 dard-tesztnek vetjük alá. Az antikonvulzív hatás igazolása céljából egereknek (III) vagy (IV) képletű vegyületeket adunk be és az állatokat a standard maximál elektroshock-teszttel megvizsgáljuk. „g A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket tehát hipnotikumként, pszichoszedatív, antikonvulzív, szedatív és/vagy izomrelaxáns szerként alkalmazhatók. A (III) és (IV) képletű vegyületek és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanyagot, és orális vagy parentális gyógyásazti felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatók. A dozirozást az egyéni követelményeknek megfelelően szabályozzuk; a " vegyületeket pl. 0,1—5,0 mg/kg napi dózisban adagolhatjuk. Az adagolást egyszerre vagy több dózisiban hajtjuk végre. A gyógyászati készítmények inert szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabieumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint, és hasonlókat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményéket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, 45 kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószerek, az ozmózisnyomás vál-50 tozását előidéző sók vagy puff erek) is tartalmazhatnak. A készítmények ezenkívül más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a pél-55 dákra korlátoznánk. A példákban szereplő menynyiségek C°-ban értendők. A példákban alkalmazott éter a dietiléter. 1. példa: 60 4,0 g (0,0393 mól) brómcián és 60 ml kloroform oldatához 10 g (0,0258 mól) 7-klór-l-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorf enil)-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 90 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük. A reakció-elegyet léghűtés köz«5 ben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 t
