156857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinszármazékok előállítására
156857 közbenső termékkel folytatjuk tovább az eljárást. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek azután kívánt esetben a szokásos módon alakíthatók át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. így pl. az (I) általános képletű vegyület valamely szerves oldószerrel, mint metanollal, etanollal, vagy éterrel képezett oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk és a csapadék alakjában kivált sót elkülönítjük. Gyógyszerként az (I) általános képletű vegyü-, letek szabad bázis, vagy valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában alkalmazhatók. Előnyös, ha a sóképzésre oly savat alkalmazunk, mely jól kristályosítható és egyáltalán nem vagy csak kevéssé higroszkópos sót képez. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak képzésére jól alkalmazható savak példáiként a következők említhetők: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, 1,2-etándiszulfonsav, 2-hidroxietán-szulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav emltíhetők. Az (I) általános képletű új vegyületek ül. gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. A szabad bázis vagy a gyógyszerészeti szempontból elfogadható só napi adagja felnőtt személyek esetében 0,1 és 10 mg között lehet. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösen 0,05—5 mg mennyiségben tartalmazhatják. Elkészíthetők az ilyen gyógyszerkészítmények nemadagolt alakban, mint oldatok (cseppek alakjában történő beadásra), szirupok, aeroszolok vagy spray alakjában is. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 1—80% mennyiségi arányban tartalmazhatnak valamely (I) általános képletű vegyületet vagy valamely ebből képezett, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagok pl. valamely poralakú szilárd vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szórbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával kombinálva tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. Ez utóbbiakat azután pl. tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amelyhez pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is adhatunk; bevonóanyagként alkalmazható valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Az ilyen bevonatokhoz színezőanyagokat is adha* 30 tunk, pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek megjelölése céljából. Orális beadásra szolgáló adagolási egységekként zselatinkapszulák is szolgálhatnak, amelyek 5 vagy nyitott, összetolható alakban, vagy zárt kivitelben készülhetnek, az utóbbiak anyagához lágyítószer, pl. glicerin is adandó. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban tartalmazzák, adott esetben valamely hígítószer, 10 mint kukoricakeményítő, továbbá simítószer, talkum vagy magnéziumsztearát és adott esetben, stabilizátor, mint nátrium-metabiszulfit (Na2S20r,) vagy aszkorbinsav kíséretében. A lágy kapszulákban a hatóanyagot előnyösen va-15 lamely erre alkalmas folyadékban, mint folyékony polietilénglikolban oldva vagy szuszpendálva alkalmazhatjuk, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. 20 A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek pl. végbélkúpok alakjában készíthetők el, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak valamely alkalmas sóját semleges zsír-alapban elosztva tartalmazhatják; készíthe„ tők továbbá ilyen beadás céljaira rektális kapszulák is zselatinból, amelyek a hatóanyagot poletilénglik ólban tartalmazhatják. Parenterális, különösen intramuszkuláris beadás céljaira ampullázott készítményeket állíthatunk elő, amelyek az (I) általános képletű hatóanyagot előnyösen valamely vízben oldódó addíciós só alakjában, előnyösen 0,5—10% koncentrációban tartalmazhatják, adott esetben megfelelő stabilizálószerek és/vagy puffer-anyagok hozzáadásával készített vizes oldatban. 35 Tabletták előállítása pl. az alábbi előírás szerint történhet: 0,10 g d,l-cisz(diekvat.)-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid-h'drokloridot 80,00 g *0 tejcukorral, 31,00 g szárított kukoricakeményítővel és 5,0 g kolloid sziliciumdioxiddal homogén eleggyé alakítunk és ezt 5,00 g. zselatin, 1,40.g kolloid szilíciumdioxid és 1,00 g glicerin kb. 50 ml desztillált vízzel készített oldatával ill. szusz-45 penziójával egyenletesen megnedvesítjük. Az így megnedvesített masszát egy III. finomságú szitán (1,2 mm lyukbőség, 25 lyuk 1 cm2-en) átriyomva szemcsésítjük. A granulátumot 40—50 C° hőmérsékleten 12 óra hosszat szárítjuk, majd egy III— 50 Illa finomságú szilán (0,75 mm lyukbőség, 49— 64 lyuk 1 cm2 -en) átverjük. Ezután 9,00 g kukoricakeményítőt, 1,00 g kolloid sziliciumdioxidot, 6,00 g talkumot és 0,50 g magnéziumsztearátot adunk a szemcsés anyaghoz, alaposan összekever-55 jük és ezt a keveréket 1000 tablettává sajtoljuk. Az így kapott tabletták egyenkinti súlya 0,14 g, hatóanyagtartalma 0,10 mg (hidroklorid). A tabletták pl. különböző eredetű hipertóniás állapotok gyógykezelésére alkalmasak. 60 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A- példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban 65 értendők. "3
