156857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinszármazékok előállítására

156857 1. példa. a) 0,25 g diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolintejsav-etilésztert 5 ml 96%-os etanolban oldunk, 10 ml etanolos 15%-os ammóniaoldatot és 10 ml tömény vizes ammóniumhidroxidoldatot adunk hozzá és a reakcióelegyet zárt lombikban szobahőfokon 6 napig állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban, 50 C° hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, 96%-os etanollal. Az így tisztított diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamidot etanolos hidrogénkloridoldattal kezelve hidrokloriddá alakítjuk, maj ezt metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így tisztított termék 251—253°-on bomlás közben olvad. A második d,l-cisz(diekvat.)-6~(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolinlaktamid-hidroklorid (amelyet a 4. példában leírt szilárd észterből állítunk elő) 228—232°-on bomlás közben olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaként alkalmazásra kerülő diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-6-(3,4-metiléndioxi)-2-morfolintejsav-etilészter előállítása az alábbi módon történik: b) 168,0 g .alfa-aminometil-3,4-metiléndioxi-benzilalkohol 1400 ml benzollal készített oldatához 110 ml frissen desztillált benzaldehidet adunk és vízleválasztóval felszerelt visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet. Kb. 5 órai forralás után az elméleti vízmennyiség már elválasztásra került. Ekkor az oldatot kb. 500 ml térfogatra pároljuk be és lehűtjük, amikoris a kristályos teimék kiválik. Forró benzolból történő átkristályosítás után a kapott 3,4-metiléndioxi-alfa(benzilidén-aminometil)-benzilalkohol 121—123°-on olvad. c) 65,0 g 3,4-metiléndioxi-alfa-(benzilidén-aminometil)-benzilalkoholt 500 ml izopropanolban szuszpendálunk, majd szobahőfokon, keverés közben, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 55,0 g nátriumbórhidrid 450 ml jéghideg metanollal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a kapott tiszta oldatot lehűtjük és vákuumban 50° hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A szilárd maradékhoz 800 ml vizet keverünk és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban 40° hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot meleg benzolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3,4-metiléndioxi-alfa-(benzilaminometil)-benzilalkohol 126—128°-on olvad. d) 40,0 g 3,4-metiléndioxi-alfa-(benzilaminometil)-benzilalkohol és 32,0 g l,l-dietoxi-3,4-epoxibutáh elegyét 200 ml abszolút etanolban, nitrogén-légkörben 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanolt azután vákuumban 60° hőmérsékleten lepároljuk; olajszerű alakban marad vissza a 4-[N-benzil-N-(3,4-metiléndioxi-béta-hidroxi-fenetil)-amino]-3-hidroxi-butiraldehid-dietilacetál. 30 e) 70,0 g fenti acetált 100 ml abszolút etanolban oldunk, az oldathoz 35,0 g p-toluolszulf onsavhidrát 150 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk és az elegyet nitrogén-légkörben 24 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet azután vákuumban 45—50° hőmérsékléten bepároljuk, az etanol lepárlása után visszamaradó olajszerű terméket vízbe öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel 10- többször kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként 50,0 g olajszerű terméket kapunk, ezt húszszoros mennyiségű kovasavgélen kromatog-15 rafáljuk, benzol, kloroform és etilacetát 6:6:2,5 arányú elegyével eluálva. Az így elválasztott d,l-cisz(diekvat.)-4-benzü-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolin-acetaldehid-diacetát 0,01 mm Hgoszlop nyomás alatt 225—235°-on (fürdő-hőmér-2o séklet) bomlás közben forr. f) 23,0 g d,l-cisz(diekvat.)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-morfolin-acetaldehid-dietilacetált 150 ml n-butanolban oldunk. Az oldathoz 25 jégfürdővel történő hűtés és erélyes keverés köbzen, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 8,0 ml tömény kénsav 150 ml vízzel készített oldatát, amikor is két fázis képződik. Ezután a reakcióelegyet nitrogén-légkörben 5 percig forraljuk visszafolyató, hűtő alatt, majd lehűtjük, vízbe öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel többször kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, _ majd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban 70° hőmérsékleten • ledesztilláljuk és a maradékként kapott 21,0 g elegyet 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, benzol, kloroform, és etilacetát 6:6:2,5 arányú elegyével eluálva. Az így elkülönített d,2-cisz (diekvat.)-4-benzil-6-(3,4-metiléndioxifenil)-2-0 -morfolin-acetaldehid olajszerű anyag. g) 12,0 g d,l-cisz(diekvat.)-4-benzil-6-(3,4-metilén dioxifenil)-2-morfolin-acetaldehidet 100 ml jégecet, 50 ml etanol és 50 ml víz elegyében ol-45 dunk, az oldathoz zárt lombikban, jégfürdővel való hűtés és keverés közben, 15 perc alatt, kis adagokban 13,0 g szilárd káliumcianidot adunk, majd az oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után a reakcióelegyet 50 vízbe öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel többször kirázzuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vizes nátriumkarbonátoldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert azután vá-55 kuumban 40—45° hőmérsékleten ledesztilláljuk; maradékként a két diasztereomér d,l-cisz(diekvat.)-4-benzil-6-(3,4-imetiléndioxi,

fenil)-2-morfolinacetaldehid-ciánhidrin olajszerű elegyét kapjuk. 60 h) 11,0 g 'fenti ciánhidrin-elegyet 65 ml kloroformban oldunk, az oldathoz 14,5 ml kloroformetanolos hidrogénkloridoldatot (100 g száraz hidrogénklorid 500 ml 1:1 arányú abszolút kloroform-etanol elegyben) adunk és az oldatot zárt 65 lombikban, nitrogén-légkörben 3 napig hagyjuk