156857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinszármazékok előállítására

156857 3 4 ten dolgozhatunk, mint szekundér aminokkal váló reagáltatás esetén. Az ammóniát pl, metanolban vagy etanolban oldva, szobahőfokon hozhatjuk reakcióba a (II) általános képletű észterrel. A primer aminők pl. metanolban, etanolban vagy az említett alkoholok és benzol elegyében oldva, szobahőfokon vagy felemelt hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben alkalmazhatók; a szobahőfokon folyékony primer aminokat feleslegben egyedüli reakcióközegként is alkalmazhatjuk. A szekundér aminokkal pl. a reakcióelegy forrpontján hajthatjuk végre a reakciót; a reakcióelegy hígítószerként a reagáló amin feleslegét tartalmazhatja és/vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert is alkalmazhatunk közegként. Ha még magasabb hőmérséklet alkalmazása szükséges, akkor . zárt edényben dolgozunk. A reakcióhoz felhasználható (III) általános képletű aminők példáiként a metilamin, etilamin, n-propilamin, izopropilamin, n-butilamin, szék. butilamin, dimetilamin, etilmetilamin, dietilamin, metil-n-propilamin, di-n-prppilamin, di-n-butilamin, pirrolidin, piperidin, hexahidro-lH-azepin (hexametilénimin), oktahidroazocin és morfolin említhetők. A fenti eljárás kiindulóanyagaiként felhasználásra kerülő (II) általános képletű rövidszénláncú alkilészterek, pl. metil- vagy etilészterek pl. oly módon állíthatók elő, hogy a 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-propionsav-, 4--benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-tejsavvagy 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-alanin alkilésztereket hidrogenolízisnek vetjük alá a benzügyök lehasítása céljából. A fent említett észterek bázis vagy savval ké pezett addíciós só alakjában történő hidrogenolízise pl. valamely nemesfém-katalizátor, mint palládiumos aktívszén, nikkel-katalizátor vagy ötvözet-vázas katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében, valamely erre alkalmas szerves oldószerben, pl. etanolban, szobahőfokon, közönséges nyomáson folytatható le. A savval képezett addíciós só oldatát pl. in situ i^ előállíthatjuk a sóképző komponensként kívánt sav, pl. sósav ekvimoláris vagy feleslegben levő mennyiségének a bázishoz való hozzáadása útján. A 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-propionsav-, 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-tejsav ill. 4 benzil 6-metiléndioxifenil-2-morfolin-alanin-alkilésztereket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy kiindulóanyagként pl. alfa-aminometil-3,4-metiléndioxi-benzilalkoholt vagy alfa-aminometil-2,3-metiléndioxi-benzilalkoholt alkalmazunk, ezt benzaldehiddel kondenzáljuk, majd a terméket nátriumbórhidriddel redukáljuk és így a megfelelő alfa-benzil-aminometil-metiléndioxi-benzilalkoholt kapjuk, amelyet azután pl. valamely rövidszénláncú 4,5-epoxivaleriánsav-alkilészterrel vagy a 3,4-epoxi-butiraldehid rövidszénláncú dialkilacetáljával, pl. dietilacetáljávai reagáltatjuk és így a megfelelő rövidszénláncú 5-[N-benzil-N-)béta-hidroxi-metiléndioxi-fenetil)-amino] -4-hidroxi-valeriánsav-alkilésztert ill. 4-[N-benzil-N-(béta-hidroxi-metiléndioxi-fene-til)-amino]-3-hidroxi-butiraldehid-dialkilacetált kapjuk. Ezekből az észterekből ill. acetálokból gyűrűzárás útján, pl. p-toluolszulfonsav segítségével, valamely rövidszénláncú alkanolban, különösen etanolban, a reakcióelegy forrpontján, vagy pedig etanolos hidrogénkloridoldattal kb. 50 C° hőmérsékleten a 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-propionsav megfelelő rövidszénláncú alkilészterét ill. a 4-benzil-6-metiléndioxif enil-2-morf olin-acetaldehid dialkilacetálj át kapjuk. A kapott 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-acetaldehid-dialkilacetálból a megfelelő aldehidet pl. vizes alkanolos kénsavval vagy p-toluolszulfonsavval való kezelés útján felszabadítjuk és ezt pl. nátrium- vagy káliumcianiddal ecetsavban történő reagáltatás útján a megfelelő ciánhidrinné, tehát 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-laktonitrillé alakítj uk át. Ez utóbbit rövidszénláncú alkanol, mint metanol vagy etanol jelenlétében hidrogénkloriddal, majd ezt követően vízzel kezelve az imidoészter-hidrokloridon keresztül a megfelelő rövidszénláncú alkilészterré alakítjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a fentebb említett ciánhidrineket pl. etanolban ammóniával kezeljük és az így kapott megfelelő alfa-amino-4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-propionitrilt a fentebb említett laktonitrilekhez hasonló módon alakítjuk át a megfelelő 4--benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-alanin-alkilészterré. A gyűrűzárás és acetál-lehasítás útján nyert racem 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morf olino -acetaldehidéknek a megfelelő ciánhidrinekké való átalakítása során ez utóbbiakat diasztereomér-elegy alakjában kapjuk. Ezeket kívánt esetben pl. kovasavgélen lefolytatott kromatografálással választhatjuk szét. Előnyösebb azonban az említett elegyeket ebben az alakban tovább feldolgozni és egy későbbi terméket, pl. a ciánhidrinekből vagy a ciánhidrinek ammóniával való reagáltatása útján kapott alfa-amino-4-benzil-6--metiléndioxifenil-2-rnorfolino-propionitrilekből hidrogénklorid rövidszénláncú alkanolban történő behatása, majd vízzel való kezelés útján kapott 4-benzil-6'-metiléndioxifenil-2-morfolin-tejsav-alkilésztert ill. 4-benzil-6-metiléndioxifenil-2-morfolin-alanin-alkilésztert a diasztereomér komponensekre szétválasztani. Ez pl. oly módon tprténhet, hogy a terméket kb. 50—100-szoros mennyiségű kovasavgélen éter, benzol vagy ezek elegye vagy némi alkohol1 al elegyített benzol eluálőszerként való alkalmazásával ismételten kromatograf áljuk. Kívánt esetben az X helyén tetszőleges helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületként kapott racemátot is rezerválhatjuk optikailag aktív összetevőire, a szokásos módszerekkel, pl. valamely optikailag aktív sóképző komponenssel képezett addíciós só frakcionált kristályosítása útján. Ez a rezolválás valamely előzetes termékkel, pl. a fentebb említett észterekkel is elvégezhető és ilyen esetben az optikailag aktív 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 2