156853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására

156853 fenil)-2-morfolinlaktamid-hidrokloridot 80,00 g tejcukorral, 31,00 g szárított kukoricakeményítővel és 5,0 g kolloid sziliciumdioxiddal homogénen elkeverünk és a keveréket 5,00 g zselatinnak, 1,40 g kolloid sziliciumdiöxidnak és 1,00 g glicerinnek körülbelül 50 ml desztillált vízzel készített diszpenziójávai egyenletesen megnedvesítjük. Az így megnedvesített masszát III. jelzésű szitán át granuláljuk. (1,2 mm belvilág és 25 csomó négyzetcentiméterenként). A granulátumot 40—50°-on kb. 12 órán át szárítjuk, majd III.—Illa. szitán keresztül átdolgozzuk. (0,75 mm belvilág és négyzetcentiméterenként 49—64 csomó). Ezután az anyagot 9,00 g kukoricakeményítővel, 1,00 g kolloid sziliciumdioxiddal, 6,00 g talkummal és 0,50 g magnéziumsztearáttal jól elkeverjük és a keverékből 1000 tablettát sajtolunk. Egy-egy tabletta súlya 0,140 g és 0,10 mg hatóanyagot (hidraklorid) tartalmaz. A tabletták pl. különféle eredetű hipertónia betegség kezelésére alkalmasak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák a találmány szerinti eljárás kivitelezését anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét bármilyen módon is korlátoznák. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 1,47 g djl-ciszídiekvator'álisJ-N-metil-é-benzil-6-(3,4-di,

benziloxifenil)-i2-morfoli

l

npropionamid 150 ml 96%^os etanollal készített oldatát 1,0 g 10%-os palládium-szénnel és 2,0 ml etanolos hidrogénklorid-oldattal (13% hidrogénkloridot tartalmaz 96%-os etanolban) szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában rázatjuk. Körülbelül 2 óra múlva a hidrogénfelvétel megszűnik. Ezután a katalizátort leszűrjük etanollal mossuk és a szűredéket vákuumban 40—50°on bepároljuk. Hűtés és etanol-izopropanol-éter eleggyel történő keverés hatására az olajos hidroklorid megszilárdul. Etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz(diekvatoriá-Iis)-Nj

metll-i6-(3,4-dihidroxifenil)-2-rr

i

orfolmr-propianamid-hidrát-hidr oklor:

d 113—118°-on bomlás közben olvad. Ennek a példának a. kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a) 100,0 g a-aminometil-3,4-dibenziloxi-benzilalkohol 800 ml benzollal készített oldatát 35 ml frissen desztillált benzaldehiddel elegyítjük és vízelválasztó feltétet alkalmazva visszafolyatás közben forraljuk. Körülbelül 3 óra múlva az elméleti vízmennyiség elkülönül. Ezután az oldatot kb. 400 ml térfogatra betöményítjük, megzavarosodásig n-hexánnal elegyítjük és lehűtjük amikor is a kristályos termék kiválik. Benzol-n-hexán elegyből történő átkristályosítás után 3,4-dibenziloxi-a-(benzilidénaminometil)-benzilalkoholt kapunk, o.p. 93—95°. b) 60,0 g 3,4-dibenziloxi-a-(benzilidénamínometil)-benzilalkoholt felszuszpendálunk 500 ml izopropanolban, hozzácsepegtetünk 30 perc alatt 10 15 20 25 30 •35 40 45 50 55 60 65 keverés közben szobahőmérsékleten 50,0 g nátriumbórhidridet 450 ml jéghideg metanolban oldva és ezt követően a reakcioelegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben az anyag feloldódik. A reakcioelegyet .ezután lehűtjük, vákuumban 50°-on szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 800 ml vízzel keverjük és több ízben kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban 40°-on elpárologtatjuk. A visszamaradt anyagnak benzol- n-hexán elegyből történő átkristályosítása után a kapott 3.4--dibenziloxi-a-(benzilaminometil)-benzilalkohol 107—109°-on olvad. c) 40,0 g 3,4-dibenziloxi-a-(benzilaminometil)-benzilalkolholt és 20,0 g- 4,5-epoxi-valeriánsav-etilésztert (Forráspontja 96—97°). 20 Torr, előállítható allilecetsav-etilészternek perbeftzoesavval kloroformban történő epoxidálásávai, sötétben 0°-on) 250 ml abszolút etanolnolban nitrogénatmoszféra alatt 14 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az etanolt vákuumban 60°-on elpárologtatjuk, amikor is olajos 5-[N-benzil-N-(3,4-dibenziloxi-béta-hidroxi-feníetil)-amino]-4-hidroxi-valeriánsav-etilészter marad vissza. d) A fenti észtert {ifcb. 60 g) 100 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 45,0 g p-toluolszulfonsav-hidrát 150 ml abszolút etanollal készített oldatával elegyítjük és nitrogénatmoszf érában 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az etanolt ezután vákuumban 45—50°-on elpárologtatjuk, a visszamaradt olajat vízre öntjük, szilárd nátriumkarbonáttal alkálikussá tesszük és több ízben éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az étert elpárologtatjuk és az olajos keveréket alkalmanként 20-szoros mennyiségű szilikagélen végzett háromszori kromatografálással elválasztjuk, oldószerként benzol-kloroform-aceton (5:5:0,25) elegyet használva. Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után a d,l-cisz-(diekvatoriális)-4-benzil~6-(3,4-dibenziloxifenii)-2-morfolm-propionsav-etilészter 91—92°-on olvad. e) 2,44 g d,l-ciiSZi(diekvatoriális)-4-ibenzil-6--(3,4-dibenziloxifeniI)-2-morfolinpropionsav-etilésztert 10 ml benzolban oldunk, 150 ml metilamin-oldattal (33% metilamin abszolút etanolban) elegyítjük és a tiszta oldatot zárt lombikban 4 napon át szobahőmérsékleten állni fcagyjuk. A reakcioelegyet ezután vákuumban 50°-on szárazra pároljuk és a szilárd maradékot 80-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként benzol-etanol (92:8) elegyet használva. Etilacetát-éter (1:1) elegyből történő átkristályosítás után a d,l-ciszi(diekvatoriális)-N-metil-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-morfolinpropionamid 127—129°-on olvad, 2. példa: 0,640 g 129—130° olvadáspontú d,l-cisz (diekvatoriális)-4-benzil-6-(3,4-dibenziloxifenil)-2-